Peptidpapirer peger på nye måder at tackle bakterier på

Et team af forskere har løst en 20-årig gåde om, hvordan et afgørende skridt i biosyntesen af ​​'sidste udvej' antibiotika opstår.

I to nyere artikler offentliggjort i prestigefyldte tidsskrifter, forskerne, ledet af Monash Biomedicine Discovery Institutes lektor Max Cryle, har åbnet vejen for potentielt at redesigne antibiotika ved at ændre den involverede peptidsamling. Dette arbejde er forbundet med et fælles enzymatisk maskineri, der har et stort potentiale for at producere meget komplekse bioaktive molekyler.

I en undersøgelse offentliggjort i dag i tidsskriftet Procedurer fra National Academy of Sciences ( PNAS ), teamet af Monash BDI -forskere karakteriserede strukturelt det peptidbindingsdannende domæne i enzymet 'Ebony' for første gang. Ibenholt - som er relateret til de maskiner, der producerer peptidantibiotika i bakterier - spiller en central rolle i reguleringen af ​​neurotransmitterne dopamin og histamin i Drosophila . Sletning af ibenholt påvirker ekstern pigmentering, men har også vist sig at ændre vigtige funktioner som syn og døgnregulering.

Undersøgelsen forventes at skabe stor interesse for det videnskabelige samfund fra forskere, der studerer proteinstruktur og funktion, bioingeniører og forskere interesseret i mekanismer til regulering af neurotransmitter.

"Ibenholt er et sjældent eksempel på en ikke-ribosomal peptidsyntetase (NRPS) fra en højere eukaryot, "Lektor Cryle sagde, som også er medlem af EMBL Australia og ARC Center of Excellence in Advanced Molecular Imaging.

"Vi viste, at det indeholder nye typer kondensationsdomæne til en NRPS og forklarede strukturen, enzymets funktion og relation for første gang, " han sagde.

"Ebony hjælper med at dæmpe aktiviteten af ​​potentielle neurotransmittere ved at inaktivere dem meget hurtigt, når det er nødvendigt, og er også i stand til at opføre sig anderledes med forskellige neurotransmittere på en vævsafhængig måde. "

Selvom dette domæne ser ud til at være begrænset til Drosophila , eksempler på enzymer relateret til ibenholt er blevet identificeret i planter og hvirveldyr, han sagde.

"Ud over interessen for neural signalering, dette system kunne bruges som et interessant eksempel på at tage et eukaryot enzym og udnytte det i et bakteriesystem til at lave nye bioaktive forbindelser. "

Den hastighed, hvormed denne proces fungerer, er omkring 60, 000 gange hurtigere end den, der blev brugt i bakterierne i den komplementære undersøgelse af peptidbaserede kondensationsdomæner, hvor specificitet er vigtigere end hastighed.

Teamet offentliggjorde deres resultater om glycopeptid antibiotika biosyntese af vancomycin og teicoplanin-type antibiotika i tidsskriftet Kemisk videnskab sent sidste år.

Det søgte at forene to modstridende hypoteser om den proces, der tidligere var blevet genereret baseret på forskellige tilgange - in vitro og in vivo.

"Disse peptidantibiotika er i klinisk brug, så det er vigtigt at forstå, hvordan de fremstilles, "Lektor Cryle sagde.

"Dette er en forudsætning for at ombygge det biosyntetiske maskineri til at lave nye, " han sagde.

Lektor Cryles team samarbejdede med de tyske forskere, der koncentrerede sig om in vivo -tilgange, og fandt ud af, at de forskellige metoder, der blev brugt, kiggede på det biosyntetiske maskineri, der arbejder med forskellige hastigheder, og dermed påvirke resultaterne af hvert forsøg.

"Disse resultater viser, hvor kritisk tidspunktet for peptidsamling er for den effektive produktion af disse antibiotika, og fastsætter retningslinjer for re-engineering bestræbelser på at producere nye, effektive antibiotika, " han sagde.

"Det er meget vigtigt i betragtning af stigningen i antibiotikaresistens, som nu anerkendes som et alvorligt problem. "

Disse to undersøgelser har forbedret vores forståelse af, hvordan det enzymatiske maskineri, der producerer mange vigtige bioaktive peptider, sikrer den udsøgte selektivitet, der naturligt findes i sådanne samlebånd.

Vigtigere, det viser måder, hvorpå sådanne maskiner effektivt kan redesignes til at producere nye, mere effektive forbindelser. Mange vigtige kliniske antibiotika produceres gennem disse maskiner. Med truslen om antimikrobiel resistens truende stadig større, der har aldrig været et større behov for at kunne ændre disse biosyntetiske processer for at generere nye, stærkt aktive forbindelser til bekæmpelse af infektion. Disse to undersøgelser giver vigtige skridt på vejen til dette mål.