Kemiske sonder baner vejen for en bedre forståelse af sygdomsudvikling

Proteiner produceret i celler undergår ofte modifikationer af enzymer, efter at de er dannet. En type ændring, kaldet prenylering, tilføjer 'tags' til proteiner, der fortæller dem, hvor de skal gå hen i cellen, og hvordan de interagerer med andre proteiner.

Imidlertid, når prenylering går galt, det kan føre til sygdomme, herunder kræft, nethinde- og kardiovaskulære sygdomme, og virusinfektioner.

På grund af deres rolle i disse sygdomme, enzymerne, der forårsager prenylering, er blevet målrettet af potentielle nye lægemidler. For eksempel, nyligt arbejde ledet af Dr. Beata Wojciak-Stothard fra Institut for Medicin ved Imperial har antydet, at prenylering kan være et vigtigt lægemiddelmål ved pulmonal arteriel hypertension.

Imidlertid, fordi mekanismerne for prenylering er svære at studere, ingen af ​​de potentielle lægemidler, der er rettet direkte mod det, er indtil videre blevet godkendt til medicinsk brug, selvom indirekte målretning ved hjælp af bisfosfonater er en vigtig behandling for osteoporose.

Forståelse af samspillet

Nu, forskere ledet af professor Ed Tate, fra Institut for Kemi ved Imperial, har udviklet en ny måde at spore prenylering på, som ikke påvirker en celles normale funktion, giver dem mulighed for at profilere hele spektret af prenylering inde i cellen.

Professor Tate sagde:"Alle tidligere undersøgelser brugte lægemidler kaldet statiner til at undertrykke prenylering og favorisere inkorporering af kemiske mærker, men statiner har udbredt indvirkning på celler, gør disse eksperimenter meget svære at fortolke. Vi udviklede tags, der ikke kun virker uden statiner, men kan også analysere forskellige prenyleringsveje parallelt, hvilket ikke har været muligt før.

"Dette giver os også mulighed for at forstå samspillet mellem de forskellige veje for første gang, samt at få meget mere information om hver enkelt, da al vores analytiske kraft kan fokuseres på én ad gangen."

Den nylige undersøgelse, udgivet i Naturkemi , beskriver to nye kemiske tags, der kan bruges til at detektere protein prenylering inde i levende celler uden behov for afbrydelse af et normalt cellulært miljø. De nye tags matcher nøje de naturlige prenyleringstags, der findes i celler og bruges derfor lige så let af de prenylerende enzymer.

For første gang var forskerne i stand til at detektere hele rækken af ​​proteiner, der er prenyleret i celler, i et enkelt eksperiment og opdage nye proteiner, som ikke tidligere var kendt for at være prenylerede.

De var også i stand til at observere skift mellem prenyleringsveje som reaktion på behandling med kræftlægemidler, at give den første globale indsigt i denne proces, hvilket er vigtigt for lægemiddelresistens.

Sygdomsindsigt

Prenylerede proteiner er kendt for at være involveret i flere veje, der er forstyrret i en sygdomssammenhæng:et eksempel er choroideræmi.

Choroideremia er en genetisk lidelse, der fører til potentielt tab af synet. Choroideremia-patienter har en mutation i et gen, der koder for REP-1-protein, hvilket forhindrer den i at fungere korrekt. REP-1 er involveret i en vej, der tilføjer prenyleringsmærker på andre proteiner, imidlertid, uden en fungerende REP-1 bliver disse andre proteiner ikke prenyleret.

Ved at bruge de nyudviklede kemiske tags, Professor Tates forskning var i stand til at se de globale ændringer i prenyleringsmønstre i en musemodel af choroideremia for første gang, og find de specifikke proteiner, der ikke bliver prenyleret på grund af den defekte RAB-1. Denne indsigt kan føre til nye måder at behandle choroideremia-patienter på.

På spørgsmålet om, hvad de næste trin i forskningen ved hjælp af de nyudviklede sonder vil være, Professor Tate sagde:"Vi vil gerne bruge dem til at udforske mere detaljeret, hvordan kræftceller undgår prenyleringshæmmere, og hvordan vi kan overvinde denne resistens."

Ud over, forskergruppen planlægger yderligere at udforske de biologiske funktioner af de nyopdagede prenylerede proteiner.