Biokemikere løser mysterier af cellulær form, fungere

Den komplekse indre funktion af celler, fra deres arkitektur til deres signalering, ligger til grund for meget af flercellet organisk liv. Hvordan er de bygget? Hvordan interagerer deres proteiner? Og mest afgørende, hvordan kan forståelsen af ​​disse funktioner forbedre vores viden om biologiske udfald såsom sygdom?

University of Colorado Boulder De fremtrædende professorer Karolin Luger og Natalie Ahn har studeret spørgsmål som disse i årtier. Sidste år, begge blev valgt til National Academy of Sciences, en af ​​de mest prestigefyldte hædersbevisninger, en videnskabsmand kan modtage. Duoen bliver formelt optaget på lørdag d. 27. april på organisationens årsmøde.

"Det er en stor ære, fordi det kommer fra jævnaldrende, sagde Luger, den begavede formand for CU Boulders Department of Biochemistry og en Howard Hughes Medical Institute Investigator. "Det er først og fremmest en vidunderlig anerkendelse af det kollektive arbejde af alle tidligere og nuværende studerende, post-docs og teknikere, der har bidraget til denne forskning."

Som en arkæolog, der samler oprindelsen af ​​gamle strukturer, Luger og hendes studerende undersøger de fundamentale byggesten i genomiske processer og udrede deres cellulære maskineri.

Luger begyndte sin karriere med en interesse for røntgenkrystallografi, en teknik, der bruges til at skelne 3-D molekylære strukturer. Til sidst, hendes fokus skiftede til kromatin, det materiale, der indeholder DNA, RNA og proteiner sammen i en kompakt pakke i eukaryote celler. Så sent som i slutningen af ​​1980'erne, før fremkomsten af ​​Human Genome Project, kromatin blev anset for at være ligegyldigt, svarende til emballagemateriale, der kun tjener til at holde mere værdifulde genstande inde.

"Det var en binær mentalitet dengang, men det viste sig at være meget mere rodet, med masser af variation mellem individuelle celler, " sagde Luger. "Emballeringen, så at sige, har meget vigtige konsekvenser for, hvordan celletyper differentierer."

Forestil dig et rum fyldt med mærkede papkasser fyldt med bøger, hun siger. Ved at læse etiketterne på kasserne, mennesker kan skelne, hvilke kasser de snart skal bruge, og hvilke de sikkert kan gemme væk. Chromatin fungerer på samme måde:En befrugtet ægcelle har brug for alt - al den genomiske information, den kan få - mens en mere moden celle, såsom en levercelle, kan læse emballagen og vide, hvad den trygt kan ignorere.

Tidlige fremskridt inden for elektronmikroskopi afslørede kromatins elegante struktur, der vises som "perler på en snor, " oversået med nukleosomer. Luger fortsatte med at bestemme strukturen af ​​nukleosomer ved næsten atomær opløsning, afsløre strukturen af ​​DNA i alle flercellede organismer

For nylig, Luger har undersøgt, hvordan og hvorfor mange flercellede organismer - mennesker, gær, træer – alle folder deres DNA ved hjælp af de samme molekylære mekanismer. I 2017 hendes laboratorium og samarbejdspartnere identificerede mikroberne Archaea (som er før flercellede organismer med 3 milliarder år) som de sandsynlige 'opfindere' af genomfoldning og nukleosomstruktur, som vi stadig observerer i dag.

"Jeg er altid interesseret i, hvordan disse strukturer opstod, " sagde hun om den evolutionære opdagelse. "Det er meget arbejde at bøje DNA, og Archaea havde udviklet et smart system til at gøre dette, som derefter blev tilegnet og yderligere forfinet af de første eukaryote organismer."

Luger krediterer sine studerende og post-doc-forskere for deres omhyggelige arbejde med disse forskningsemner, tilføjer, at hun bevidst rekrutterer fra forskellige baggrunde såsom fysik, cellebiologi og kemi med henblik på at dyrke tværfaglig problemløsning.

"Studerende kommer ind med nye ideer til alt og hjælper mig med at se et videnskabeligt problem fra alle vinkler, sagde hun. Du må lade dig udfordre.

Ahn ankom til CU Boulder for over 25 år siden, at bringe ekspertise inden for området kendt som signaltransduktion, som involverer enzymatiske processer, der tillader celler at reagere på eksterne signaler. Ahn var den første til at beskrive enzymet kendt som mitogen-aktiveret proteinkinase kinase (MAP2K), nu kendt for at være et afgørende aktiveringspunkt i nogle typer kræft, især melanom. Ved ankomsten til CU Boulder, hun og hendes nye laboratorium beviste, at afvigende aktivering af MAP2K forårsager kræft, gør dette enzym til et levedygtigt mål for terapeutisk intervention.

MAP2K's allestedsnærværende i alle celler - både sunde og syge - førte til den første skepsis over, at det kunne være et nyttigt lægemiddelmål, Ahn sagde, men flere kræfthæmmende behandlinger med fokus på MAP2K er efterfølgende blevet godkendt af FDA til klinisk brug.

"Mange troede, at disse aldrig ville blive lægemiddelmål, fordi der kunne være for mange bivirkninger, " sagde Ahn. "Men det viste sig, at bemærkelsesværdigt, stofferne tolereres faktisk meget godt, endnu mere end kemoterapi."

Ahn var også en pioner inden for proteomik, som bestemmer proteinernes kemi ved at "veje" molekyler ved hjælp af en teknologi kaldet massespektrometri. Hun var en tidlig efterforsker til at adoptere proteomikteknologier, og bruge dem til at studere signaltransduktion. Proteomics er nu bredt anvendt i alle aspekter af biovidenskab.

For Ahn, hendes valg til NAS kom som en behagelig overraskelse, kulminationen på en lang karriere inden for grundforskning, der har givet lovende veje til kliniske opdagelser.

"Jeg kan ikke helt tro det, men jeg er taknemmelig og heldig at have rigtig gode videnskabsmænd som kolleger, " sagde Ahn. "Universitetet gav mig plads til at være kreativ i min forskning."

Den dobbelte NAS-genkendelse taler også om den kumulative styrke af CU Boulders biokemidisciplin, som for nylig blev en selvstændig akademisk afdeling i College of Arts and Sciences.

"Abraham Lincoln grundlagde National Academy of Sciences for at give troværdig videnskabelig rådgivning til præsidenten, " sagde den ærede professor Thomas Cech, CU Boulder's first Nobel laureate and the director of the BioFrontiers Institute. "Being elected to the NAS is a rare honor, and in a typical year zero or one scientist might be elected from the entire state of Colorado. So for a single department to have two of its faculty elected in the same year is therefore rare and it's worthy of celebration!"

"This is an amazing department with a strong teaching mission, " Luger said. "We always have undergraduates participating in the labs who bring a lot of excitement and energy. There is tremendous opportunity here."