Smart lægemiddeldesign til at forhindre malariabehandlingsresistens

Resistens mod malaria kan undgås ved at studere, hvordan resistens udvikler sig under udvikling af lægemidler, ifølge et nyt blad offentliggjort i Cellekemisk biologi .

I en undersøgelse ledet af Tony Holders laboratorium på Crick og Ed Tates satellitlaboratorium ved Crick og hans laboratorium ved Imperial College London, videnskabsmænd genererede malariaparasitter, der er resistente over for en lovende ny klasse af kandidater mod malaria. Ved at analysere de strukturelle ændringer bag modstanden, de identificerede nye forbindelser, der var immune over for denne resistensmekanisme.

Deres resultater kunne danne grundlag for den næste generation af kombinationsterapier, som er tvingende nødvendige for at imødegå ny udbredt modstand mod eksisterende behandlinger.

"Evolutionær modstand mod behandling i frontlinjen er uundgåelig, det er bare et spørgsmål om tid, " siger Tony Holder, Gruppeleder hos Crick og seniorforfatter af papiret. "Ved at inddrage resistensundersøgelser i tidligt lægemiddeldesign, vi kan sikre os mod modstand i de kommende år. I stedet for at være på bagfoden, vi kan planlægge og forhindre modstand."

Tværfaglig videnskab

Malaria er stadig en af ​​verdens mest ødelæggende infektionssygdomme, kræver hundredtusindvis af liv hvert år. Holdet satte sig for at studere resistensmekanismer i den dødeligste malariaparasit, Plasmodium falciparum.

I P. falciparum, 'NMT'-enzymet er afgørende for en række funktioner, herunder invadering af menneskelige røde blodlegemer, hvor parasitterne deler sig og formerer sig. Forbindelser, der blokerer for dette enzym, udvikles i øjeblikket i håbet om, at de kan danne grundlag for ny medicin mod malaria.

I dette studie, holdet opdagede naturlig resistens i nogle P. falciparum-parasitter i laboratoriet efter blot et par ugers administration af NMT-hæmmere. Ved at sammenligne den genetiske sammensætning af de resistente og ikke-resistente stammer, de var i stand til at opdage en lille mutation. Brug af genredigering, de bekræftede, at mutationen var ansvarlig for den erhvervede resistens.

Ved hjælp af røntgenkrystallografi, forskerne visualiserede den strukturelle ændring forårsaget af mutationen. Gør brug af ekspertise i Crick-GSK LinkLabs, holdet brugte disse strukturelle indsigter til at identificere forbindelser, der retter sig mod en anden del af parasitten NMT-enzymet, og derfor undgå den samme modstandsmekanisme..

"Med en tværfaglig tilgang, vi var i stand til at identificere forbindelser, der unddrager sig parasitresistens, hvilket gør dem til ideelle kandidater til en potentiel kombinationsterapi mod malaria, "forklarer Anja Schlott, fælles Crick/Imperial Ph.D. elev og førsteforfatter af papiret.

Større konsekvenser

Selvom undersøgelsen var fokuseret på malariaparasitten P. falciparum, NMT-hæmmere - og potentialet for resistens - er også relevante for en lang række parasitter og svampe. Identifikation af kombinationer af forbindelser, der kan fungere sammen med NMT -hæmmere, vil være et vigtigt skridt til at bekæmpe udviklingen af ​​resistens i talrige infektionssygdomme.

"Vores tilgang til at studere resistensmekanismer under udvikling af lægemidler har vidtrækkende anvendelser inden for lægevidenskaben, herunder at overvinde kemoterapiresistens ved kræft," siger Ed Tate, Professor i kemisk biologi ved Imperial College London, der driver et satellitlaboratorium på Crick, og seniorforfatter af papiret.

"Projektet blev kun muliggjort takket være en unik kombination af ekspertise, herunder parasitologi, kemisk biologi og lægemiddelopdagelse fra alle vores samarbejdspartnere."