Forskere rapporterer om effektiv platformsteknologi til fremstilling af cephalosporin-antibiotika

Antibiotika redder utallige menneskeliv - moderne medicin uden dem er utænkelig. Den største volumenandel af industrielt fremstillede antibiotika i dag er cephalosporiner, strukturelle varianter af det første antibiotikum, penicillin. Desværre, deres produktion genererer en betydelig mængde affaldsprodukter, hvoraf nogle er tvivlsomme. I den European Journal of Organic Chemistry , forskere har nu påvist, at en nyudviklet, mere økologisk syntetisk vej er velegnet til fremstilling af en bred vifte af cephalosporin-antibiotika.

Penicillin er blandt ß-lactam-antibiotika, en klasse af stoffer, hvis fælles komponent er en lactam, en fireleddet ring bestående af et nitrogenatom og tre carbonatomer, hvoraf den ene er knyttet til et oxygenatom gennem en dobbeltbinding. cefalosporiner, den næstmest betydningsfulde underklasse af ß-lactam-antibiotika, indeholder et bicyklisk system lavet af ß-lactamringen og en seksleddet ring lavet af svovl, nitrogen, og carbonatomer. De forskellige terapeutisk nyttige lægemidler i denne klasse adskiller sig i deres sidekæder, som kan fastgøres forskellige steder på grundrammen.

Fremstillingen af ​​cephalosporin-antibiotika er en semisyntetisk proces. En gæring giver først cephalosporin C , som derefter spaltes enzymatisk for at danne 7-aminocephalosporansyre (7-ACA). Forskellige lægemidler fremstilles derefter ud fra 7-ACA gennem kemiske synteser. Fremstilling af tredjegenerations cephalosporinantibiotika involverer binding af en aminogruppe (en nitrogenholdig gruppe) i lactamringen til en byggesten baseret på (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)methoxyiminoeddikesyre. Både produktionen af ​​denne reaktant og bindingsreaktionen er økologisk ugunstige, fordi de resulterer i store mængder tvivlsomme affaldsprodukter. Disse dannes, fordi en række forskellige reagenser er nødvendige for aktivering, til beskyttelse af grupper, der ikke skal reagere, og til selve koblingen, afhængigt af hvilket lægemiddel der produceres.

Et team ledet af Harald Gröger (Bielefeld Universitet, Tyskland) samarbejdede for nylig med Provadis School of International Management and Technology og producenten af ​​generiske lægemidler Sandoz GmbH (Kundl, Østrig) for at udvikle et interessant alternativ til denne type amideringsreaktion, og brugte det til at lave cefotaxim. Nøglen til deres succes var brugen af ​​tosylchlorid, en etableret, billigt koblingsreagens, i kombination med methanol som et uproblematisk opløsningsmiddel. Det eneste biprodukt er toluensulfonylsyre, hvilket er mere attraktivt fra et toksikologisk synspunkt, da det hverken kræver beskyttelsesgrupper eller aktivatorer, der kan danne affaldsprodukter. "Dette er en meget gunstig proces med hensyn til atomøkonomi, siger Gröger. Atom økonomi betragter procentdelen af ​​atomer i udgangsmaterialerne, der faktisk overføres til produkterne i en kemisk reaktion.

Forskere ved Bielefeld University og Sandoz GmbH, førende producent af antibiotika, har nu kunnet påvise, at deres amideringsmetode generelt er velegnet til fremstilling af tredjegenerations cephalosporinantibiotika. I et forskningsprojekt finansieret af Deutsche Bundesstiftung Umwelt (DBU, den tyske miljøfond), de har med succes syntetiseret tre yderligere cephalosporin-antibiotika:cefpodoxim, cefpodoxim proxetil, og en forløber for ceftazidim. På trods af ikke-optimerede reaktionsbetingelser, deres udbytter på 82 til 95 procent er meget høje.

"Det er især bemærkelsesværdigt, at mange forskellige funktionelle grupper på forskellige positioner på de 7-ACA-baserede startmolekyler tolereres, " siger Gröger. "Vores økologisk og økonomisk fordelagtige syntetiske rute giver mulighed for bred anvendelse i industriel produktion af cephalosporin-antibiotika."