Nye tilgange til at undersøge de molekylære årsager til amyloiddannelse

Mere end 24 millioner mennesker verden over lider af neurodegenerative sygdomme som Alzheimers, Parkinsons eller Huntingtons. De molekylære årsager til disse sygdomme er hidtil kun lidt undersøgt. Et team af forskere fra Leipzig Universitet og Dresdens Tekniske Universitet, samt Kurt Schwabe Instituttet Meinsberg, undersøger nu disse molekylære mekanismer med nye tilgange, og har udviklet en teknik, der involverer en termisk molekylefælde. Forskerne har offentliggjort deres resultater i Naturens metoder .

Forskere antager, at årsagen til disse neurodegenerative sygdomme er aggregeringen af ​​små proteinmolekyler kaldet peptider. Peptider udfører normalt forskellige opgaver i kroppen med deres specielle tredimensionelle struktur. For eksempel, de fungerer som hormoner, de er involveret i transporten af ​​stoffer gennem cellemembranen, og har antibiotiske og antivirale funktioner. Imidlertid, når peptider samles for at danne små aggregater eller endnu større uopløselige strukturer kaldet plaques eller amyloider, deres oprindelige funktion går tabt, og peptidaggregater kan være giftige.

Måden, hvorpå individuelle peptider bliver til mindre aggregater og endelig fibriller, er ikke klar og eksperimentelt vanskelig at observere. Selv væksten af ​​fibriller er ikke blevet tilstrækkeligt løst, da næsten alle tidligere undersøgelser kun er blevet udført for store mængder molekyler bestående af en blanding af peptider, aggregater og fibriller af forskellig størrelse.

Forskerne er kommet med nye forklarende tilgange:"Når man undersøger blandinger af enkelte molekyler, aggregater og fibriller for deres egenskaber, man får et billede af mange overlappende effekter. Et vigtigt skridt mod en detaljeret forståelse på molekylært niveau er at studere væksten af ​​individuelle amyloidfibriller, " forklarer prof. dr. Frank Cichos, leder af projektet ved Leipzig Universitet.

Ved at bruge deres nyudviklede termiske fælde, forskerne fangede individuelle fibriller i fysiologiske opløsninger i flere timer under mikroskopet og for første gang, observerede væksten af ​​fibrillen, dets opbrud og den videre vækst af fragmenterne. "At udvikle en teknik til dette formål var en vanskelig opgave. Molekyler i væsker bevæger sig støt på grund af væskens temperatur. Denne såkaldte Brownske bevægelse driver dem hurtigt ud af vores observationsfelt, og vi kan kun observere individuelle fibriller i meget kort tid, siger Martin Fränzl, en ph.d.-kandidat i projektet.

Forskerne udnytter nu den termiske energi, der får Brownsk bevægelse til at fange fibrillerne i et lille volumen. "Vi bruger en laser til at opvarme en lille metalring, hvori aggregaterne er fanget. De resulterende temperaturforskelle i opløsningen med peptiderne driver dem i enhver retning, som vi angiver, " forklarer Tobias Thalheim, der arbejdede sammen med Martin Fränzl på termofælderne. Men fangsten af ​​amyloiderne er ikke nok. Den temperaturkontrollerede fælde giver også forskerne mulighed for at spore og matematisk analysere fibrillernes bevægelse. Ved hjælp af fibrillernes rotationsbevægelse, de observerede ændringen i størrelsen af ​​fibrillerne ned til en milliontedel af en centimeter, og dermed præcist bestemt deres vækstrate.

"Vi kan nu se processer, der tidligere blev antaget, men som der ikke var noget direkte eksperimentelt bevis for, " forklarer Cichos. Til væksten af ​​fibrillerne, deres brud bør spille en vigtig rolle, da det fordobler antallet af frie ender, hvor væksten fortsætter. Forsøgene viser, at fibriller knækker og dermed danner nye spirer, som hjælper peptiderne til at aggregere hurtigere. "Der er nu et væld af nye eksperimenter, der er mulige, og vi kan følge stier, der tidligere ikke var mulige, " siger Cichos.

Prof. Dr. Michael Mertig fra det tekniske universitet i Dresden, direktør for Kurt Schwabe Institut for Måling og Sensorteknologi e.V. Meinsberg, tilføjer, "På samme tid, dette arbejde viser det enorme potentiale i udviklingen af ​​miniaturiserede fotoniske analysesystemer til medicinsk diagnostik."