Redigeret plantebaseret toksin besidder antitumoregenskaber

Forskere ved Shinshu University i Japan har opdaget, at redigering af fusicoccins kemiske egenskaber, en slags giftig organisk forbindelse produceret af svamp for at ødelægge planter, kan omdanne dem til kemikalier med antitumoregenskaber i celler. Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i Kemi - Et europæisk tidsskrift i september 2018.

Mens fusicocciner vides at være involveret i adskillige aktiviteter i pattedyrscellen, deres nøjagtige mekanismer er ikke blevet godt forstået. I planter, fusicocciner binder sig strukturelt til en specifik type protein, kaldet 14-3-3 proteiner. Hos pattedyr, de samme 14-3-3-proteiner er ansvarlige for at regulere flere cellulære processer, herunder cellevækst og død, differentiering og aldring.

I denne sammenhæng, forfatterne så specifikt på effekten af ​​en model fusicoccin på bindingen mellem 14-3-3-proteiner og deres partnermolekyler i en proces med dannelse af større funktionelle komplekser. Forskerne har demonstreret, at en vigtig kemisk ændring i fusicoccins struktur ikke kun påvirker bindingsadfærden mellem et 14-3-3-protein og dets partnermolekyle under kompleks dannelse (også omtalt som protein-protein-interaktion, PPI), men denne ændring gjorde også fusicoccin til et giftigt stof med evnen til at ødelægge celler, sidstnævnte er af særlig relevans i kræftceller.

"Det, der er mest spændende for os, er, at den simple strukturelle ændring af fusicoccin, som ellers ikke har nogen toksicitet i humane celler, kan føre til anti-kræftmidler, " siger Junko Ohkanda, Ph.D., tilsvarende forfatter til forskningspapiret og professor ved Institut for Landbrug, Shinshu Universitet. "Vores undersøgelse tyder på, at forbindelsen fungerer som en stabilisator for protein-protein-interaktioner. Kun få eksempler på dette er kendt hidtil."

Forfatterne syntetiserede først to model fusicocciner, en med en kritisk hydroxylgruppe, eller et område, der indeholder et brintmolekyle, der er bundet til et oxygenmolekyle, og en uden en hydroxylgruppe. Dette blev gjort via en række kemiske reaktioner. For at kunne observere en fusicoccins effekt på protein-protein-interaktionerne, forskerne brugte fluorescensmærkning. Det gjorde det muligt for dem at differentiere, når et protein blev bundet til en specifik slags syntetisk fusicoccin og at forstå proteinstrukturelle virkninger af tilstedeværelsen eller fraværet af hydroxylgruppen.

Selvom forbindelser, der regulerer interaktioner mellem proteiner, er dukket op som nye lovende lægemiddelmål i post-genom-æraen og har fået meget opmærksomhed i løbet af de sidste to årtier, at udvikle et syntetisk molekyle, der har den funktion, er fortsat udfordrende. "Vi håber at være i stand til at udvikle et nyt klinisk relevant anti-cancermiddel baseret på fusicocciner, som selektivt kontrollerer protein-protein-interaktioner, der er kritiske for celleoverlevelse, " siger professor Ohkanda.

Ifølge Ohkanda, forskergruppen mener, at "fusicocciner giver et nyt molekylært grundlag for udvikling af både antitumorlægemidler og PPI-inducere, som er yderst ønskelige for yderligere forståelse af cellulær biologi." I deres fremtidige forskning, forfatterne sigter mod at fokusere på at kaste lys over virkningsmekanismerne. Som sådan, de fokuserer allerede på identifikation af de cellulære mål.