Nye ringslutningsreaktioner til syntetisering af makrocykliske lægemiddelledninger

Forskere ved EPFL har udviklet en ny metode til at syntetisere og screene tusindvis af makrocykliske forbindelser, en familie af kemikalier, der har stor interesse i medicinalindustrien. Undersøgelsen er publiceret i Videnskabens fremskridt .

Makrocykliske forbindelser er ringformede molekyler lavet ved at forbinde to ender af lineære molekyler. En af deres unikke og spændende egenskaber er, at deres cykliske konfiguration reducerer deres fleksibilitet, hvilket betyder, at makrocykler har brug for mindre energi for at binde mål end konventionelle små molekyler.

Faktisk, makrocykler viser en stor evne til at binde svære mål, der har flade, egenskabsløse overflader. Dette har vakt enorm interesse i den farmaceutiske industri, som er særligt interesseret i makrocykliske forbindelser med en molekylvægt under 1 KDa, som ville være lille nok til at krydse cellemembranen og nå intracellulære sygdomsmål, f.eks. proteiner eller endda gener i cellen.

Stadig, der er en forhindring:Der er ikke nok egnede makrocyklusbiblioteker eller metoder til at generere så små makrocykler. De sammensatte biblioteker, som farmaceutiske virksomheder bruger i dag i high-throughput skærme, indeholder 1-2 millioner forskellige molekyler, men det er for det meste klassiske små molekyler og kun en håndfuld er egentlige makrocykliske - højst, kun et par hundrede. Dette er et for lille tal til, at skærmbillederne kan give gode hits, når man leder efter mulige lægemiddelkandidater mod udfordrende sygdomsmål.

Nu, forskere ved EPFL har fundet en måde at generere biblioteker på mere end 9, 000 makrocykliske molekyler under 1 KDa, alle med høj strukturel diversitet. "I første omgang, hvad vi ønskede at gøre, er at generere oralt tilgængelige eller cellegennemtrængelige makrocykliske lægemidler, siger professor Christian Heinis, hvis laboratorium ledede undersøgelsen.

Bibliotekerne blev genereret ved at "cyklisere" korte lineære peptider i kombination med forskellige linkerreagenser, som fremmer kemisk binding. Udbyttet af makrocykliseringsreaktionerne viste sig at være så effektive, at der ikke var behov for oprensning. Og i et vigtigt gennembrud, den nye metode førte også til opdagelsen af ​​overraskende effektive makrocykliseringsreaktioner baseret på ligering af thiol og aminogrupper af korte peptider.

Arbejdet blev støttet af EPFL's Biomolecular Screening Facility (BSF), ledet af Gerardo Turcatti. "EPFL har allerede udviklet væskehåndteringsprocesserne til at udføre den kombinatoriske syntese og screene de makrocykliske forbindelsesbiblioteker, " siger han. Screening af identificerede bindemidler for forskellige sygdomsmål, inklusive hæmmere af trombin, et vigtigt mål for koagulationsforstyrrelser. Røntgenstrukturanalyse af en trombinhæmmer udført af partnere i Italien viste en tæt tilpasning af makrocyklussen til sit mål.

Heinis' laboratorium videreudvikler nu makrocyklussyntesemetoden for at screene endnu større kombinatoriske biblioteker. Arbejder tæt sammen med BSF med støtte fra NCCR Chemical Biology, det næste trin er at generere makrocykliske inhibitorer af intracellulære protein-protein-interaktioner, som vi i øjeblikket ikke har nogen gode hæmmere for.