Genomminedrift afslører ny produktionsvej til lovende malariabehandling

Mikrober er velkendte blandt biologer som ingeniører inden for nyttige små molekyler, og der er mange tricks i deres handel. Da forskere ved University of Illinois kiggede nærmere på, hvordan en kendt mikrobe fremstiller et kendt såkaldt naturprodukt, de blev belønnet med opdagelsen af ​​et helt ukendt biokemisk trick.

G. William Arends Professor i molekylær og cellulær biologi ved University of Illinois William Metcalf ledte undersøgelsen med den daværende postdoktor Elizabeth (Betsy) Parkinson. Parkinson er nu adjunkt i kemi ved Purdue University. Metcalf, Parkinson og medforfattere rapporterede deres arbejde, som blev støttet af NIH, i Naturens kemiske biologi .

Arbejdet begyndte med en overraskelse:forskerne satte sig for at undersøge, hvordan deres mikrobe af interesse, Streptomyces lavendulae, skaber et kemikalie kaldet fosmidomycin. Holdet var interesseret i, hvordan denne forbindelse delvis er skabt, fordi det er et antimikrobielt middel, der er effektivt mod malaria, en mygbåren sygdom, der hvert år dræber hundredtusinder af mennesker. Som forventet, S. lavendulae producerede en forbindelse, der dræbte mikrober - men det var ikke fosmidomycin.

"Den mest interessante tingforskning er, hvor du stiller et spørgsmål, og du får et helt uventet svar, "Sagde Metcalf." Noget bliver, som vi havde forventet; det er fantastisk! "

Flere overraskelser fulgte hurtigt. Teamet spores bakteriens dræbende kræfter til produktion af et nært beslægtet molekyle, dehydrofosmidomycin, et kendt naturprodukt, der endda kan være lidt bedre end fosmidomycin til behandling af malaria. Imidlertid, de gener, S. lavendulae brugte til fremstilling af dehydrofosmidomycin, var fuldstændig ulige dem, der ses i andre mikrober.

"Det ligner meget en anden klasse af molekyler, som vi tidligere har arbejdet med, stort set identisk, kemisk og strukturelt, men den biosyntetiske vej og generne er helt forskellige, "Sagde Metcalf." Hvilket hvis du tænker på evolution og hvordan du kom dertil, det er fascinerende, at disse molekyler er så gode, at naturen uafhængigt opdagede det flere gange. "

Mikrober udvikler evnen til at fremstille naturlige produkter som fosmidomycin og dehydrofosmidomycin for at hjælpe dem med at udkonkurrere nabomikrober om plads og ressourcer. Hvert naturprodukt er kemisk fremstillet af en række proteiner kaldet enzymer, som skiftes til at justere det voksende molekyle ved at tilføje eller fjerne atomer for at ændre dets form og aktivitet. Mikrobielle genomer er spredt med klynger af gener, der koder for disse enzymer, med en klynge, der typisk indeholder alle de gener, der er nødvendige for at lave et naturligt produkt.

Metcalfs laboratorium og andre forskere ved Carl R. Woese Institute for Genomic Biology ved University of Illinois ønsker at undersøge forholdet mellem mikrobielle naturprodukter og de genklynger, der muliggør deres produktion. Ved at lære at genkende, hvilke gener der fører til hvilke typer produkter, de håber at bruge genom -sekventering til at fremskynde opdagelsen af ​​nye naturlige produkter, der, ligesom fosmidomycin og beslægtede molekyler, kan have vigtige terapeutiske egenskaber.

Metcalf var særligt begejstret for at se en velkendt type molekyle blive fremstillet af en ukendt genklynge.

"Det tekniske udtryk er konvergent udvikling mod et kemisk produkt, "Sagde Metcalf." Og det fortæller dig. . . at det er et rigtig godt molekyle. Den gør, hvad naturen vil have den til at gøre:den er en antibakteriel og dræber også parasitter, som malaria og planter, som ukrudt, det har virkelig mange anvendelser. Det er fuldstændig giftfrit for mennesker, hvilket er rart. "

Forskerne dykkede dybere i detaljerne i den nye genklynge og de kemiske reaktioner, der lettes af dets enzymer. De rekonstruerede og bekræftede eksperimentelt en række trin, der gik fra start "ingredienserne" til det færdige produkt.

"Så hvorfor er du ligeglad med, hvordan sådanne molekyler dannes? ... En rigtig god bioingeniørvej, det er den billigste måde at lave noget på, "Metcalf sagde." Dette tilbyder en anden vej til det samme molekyle, som måske er en mere effektiv rute, kan være en billigere rute, det mangler endnu at blive undersøgt. "

Højdepunktet på den nyopdagede vej var et enzym, der kodes af genet dfmD. Dens navn, minder om et biblioteksopkaldsnummer og valgt af forskerne til at angive dets position i den dehydrofosmidomycin-producerende genklynge, modsiger nyheden af ​​den kemiske reaktion, enzymet letter.

"Du bryder to carbon-nitrogenbindinger, du reformerer en carbon-carbon binding, og du oxiderer en anden kulstof-kulstofbinding. Og du gør det hele i et trin, "Sagde Metcalf. Med andre ord, enzymet bryder et stykke af det større molekyle, vender det rundt, fastgør det igen, og justerer det resulterende produkt, alt i den eneste kontinuerlige handling, analog med en person, der ændrer sædekonfigurationer i en minivan -reklame.

"I de enkleste ord, hvad dfmD gør er en kemisk reaktion, der ikke er let at forestille sig, nummer et, bare baseret på de første principper for kemi; og nummer to, der aldrig er blevet observeret i naturen før, "Sagde Metcalf." Fordi dette gør noget radikalt anderledes, det tilføjer til denne viden, så når vi ser på nye veje, vi kan tænke over, hvordan de kan fungere. "