En ny generation af lægemidler mod malaria

Malaria er endemisk for store områder i Afrika, Asien og Sydamerika og dræber årligt mere end 400, 000 mennesker, hvoraf et flertal er børn under 5 år, med hundredvis af millioner af nye infektioner hvert år.

Selvom artemisinin-baserede lægemiddelkombinationer er tilgængelige til behandling af malaria, rapporter fra Sydøstasien om behandlingsfejl vækker bekymring for, at lægemiddelresistens spredes til Afrika. Heldigvis, der er håb i horisonten, fordi der er flere nye malaria -lægemiddelkandidater, der gennemgår klinisk test samt andre lovende lægemiddelmål, der er under undersøgelse.

Et internationalt forskerhold har for første gang bestemt atomstrukturen af ​​en proteinkinase kaldet PKG i Plasmodium-parasitter, der forårsager malaria-et fund, der potentielt vil hjælpe med at skabe en ny generation af malaria-lægemidler og fremme grundforskning.

PKG spiller en afgørende rolle i udviklingsstadierne af parasitens komplekse livscyklus, så forståelse af dets struktur er nøglen til at udvikle malariabekæmpende terapier, der specifikt er målrettet PKG og ikke andre humane enzymer, ifølge forsker Dr. Charles Calmettes.

"Indtil nu, vi havde ikke strukturen til PKG fra nogen organisme. Der er forskelle mellem human PKG og malaria PKG, men indtil videre er dette den bedste model, vi har til at forstå pattedyrsversionen af ​​proteinet, sagde Calmettes, en adjunkt ved INRS-Institut Armand-Frappier i Quebec.

Potentielle første generations PKG -hæmmere er blevet lavet, der selektivt retter sig mod parasitten PKG, men ikke den humane PKG på grund af en signifikant strukturel forskel mellem de to enzymer i den inhibitorbindende lomme afsløret ved krystallografiundersøgelser.

Den canadiske lyskildes CMCF -stråle ved University of Saskatchewan gjorde det muligt for forskerne at optimere PKG -krystaller og indsamle indledende datasæt til projektet.

"At have adgang til den stærke røntgenstråle til indsamling af diffraktionsdata og skærmproteinkrystaller på CLS var meget vigtig for at fuldføre vores projekt, " han sagde, tilføjelse af en stor del af proteinstrukturens belysning blev udført af forskere ved Structural Genomics Consortium ved University of Toronto.

Når en inficeret myg bider et menneske, malariaparasitter føres hurtigt til leveren, hvor de invaderer leverceller (hepatocytter) og formerer sig. Hepatocytterne brister, frigiver titusinder af transformerede parasitter (merozoitter), der invaderer røde blodlegemer. Der formerer og bryder merozoitterne yderligere blodcellerne - en proces, der producerer feber, kuldegysninger, kvalme og andre grimme virkninger af malaria.

En myg, der lever af et inficeret menneskes blod, vil opfange parasitten og overføre sygdommen til andre mennesker, som fortsætter den dødelige cyklus.

Tidligere forsøg har vist, at flere parasitudviklingsstadier er afhængige af PKG, som styrer calciumsignalering i celler. Calciumsignaler regulerer celleaktiviteter, herunder den præcise timing af frigivelsen af ​​merozoitterne fra blodlegemer, og replikationsprocesser for parasitter i myggen.

"PKG er et godt lægemiddelmål, fordi du kan målrette parasitens livscyklusfaser, der forårsager sygdomssymptomer, men også dem, der overfører sygdom gennem myg og derved forhindrer parasitten i at forårsage sygdom hos den menneskelige vært. Eksperimenter har vist, at når du tilføjer en PKG -hæmmer til de overførbare stadier (gametocytter), parasitten ikke er i stand til at vokse i myg og inficere en ny vært, sagde Calmettes.