Forskere låser op for kræftfremkaldende mekanisme af E. coli-toksin med syntetisk biologi tilgang

Et tværfagligt team af forskere ved Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) afslørede, hvordan et toksin frigivet af Escherichia coli ( E coli ) – en menneskelig tarmbakterie, er forbundet med tyktarmskræft, tilbyder ny indsigt i denne udbredte bakteries sundhedspåvirkning og faciliterer fremtidig forskning i forebyggelsen af ​​denne tredjehyppigste kræftsygdom på verdensplan.

Mens menneskelige tarmmikrober kan lide E coli hjælpe med at fordøje mad og regulere vores immunsystem, de indeholder også toksiner, der kan standse cellecyklus og i sidste ende forårsage celledød. Forskere har længe vidst, at colibactin - et genotoksin produceret af E coli , kan inducere DNA-dobbeltstrengsbrud i eukaryote celler og øge risikoen for kolorektal cancer hos mennesker. Imidlertid, hvordan colibactin forårsager DNA-skader var forblevet et mysterium, da rekonstruering af colibactin-metabolitter er ekstremt vanskelig på grund af forbindelsens ustabilitet, lav titer og kompleksiteten af ​​dens biosyntesevej.

Nu, et forskerhold ledet af prof. Qian Peiyuan, Formand professor ved HKUSTs afdeling for havvidenskab og afdeling for biovidenskab, har fundet det manglende led ved hjælp af en ny biosyntetisk metode. Holdet lykkedes ikke kun med at klone colibactingen-klyngen, men fandt også en måde at masseproducere generne til test og validering. Efter gentagne analyser af forskellige sæt colibactin-prækursorer, holdet identificerede til sidst colibactin-645 som synderen bag DNA-dobbeltstrengsbrud, og afdækkede colibactin-metabolittens biosyntesevej samt dens mekanisme til at forårsage DNA-skade.

Prof. Qian sagde, "Selvom nogle få colibactin-metabolitter er blevet rapporteret at beskadige DNA via DNA-tværbindingsaktivitet, det genotoksiske colibactin, der direkte besidder DNA-dobbeltstrenge, mangler endnu at blive identificeret. Vores forskning har bekræftet, at colibactin-645 udøver direkte DNA-dobbeltstrengsbrud, der afslørede det manglende led, der korrelerer colibactin til dets sundhedseffekter på mennesker."

LI Zhongrui, en forsker fra holdet, sagde omstruktureringen af ​​colibactins molekylære stillads giver en model til at designe og syntetisere potente DNA-spaltningsmidler - såsom syntetiske restriktions-"enzymer" eller kemoterapeutiske midler.