Forskere løser, hvordan svampe producerer forbindelser med potentielle farmaceutiske anvendelser

Forskning ledet af University of Michigan Life Sciences Institute har løst et næsten 50 år gammelt mysterium om, hvordan naturen producerer en stor klasse af bioaktive kemiske forbindelser.

Resultaterne er planlagt til offentliggørelse den 23. september i tidsskriftet Naturkemi .

Forbindelserne, kaldet prenylerede indolalkaloider, blev først opdaget i svampe i 1970'erne. Siden da, de har tiltrukket stor interesse for deres brede vifte af potentielle anvendelser som nyttige lægemidler. En forbindelse bruges allerede verden over som et antiparasitisk middel til husdyr.

At forstå, hvordan svampene bygger disse kemikalier, er afgørende for at reproducere dem og skabe varianter i laboratoriet til nye applikationer. Svampens gener koder for enzymer, og disse enzymer bruger meget enkle byggesten til at udføre hvert trin for at bygge det komplekse molekyle.

Men på trods af den mangeårige viden om disse forbindelser, forskere har ikke været i stand til at pirre de præcise enzymer og reaktioner, som svampene bruger til at producere dem.

"Men hvis vi rent faktisk kan isolere de involverede gener og lave disse enzymer, vi burde være i stand til at genskabe hele biosamlingslinjen i et reagensglas, "sagde Qingyun Dan, en forsker i laboratoriet af Janet Smith ved Life Sciences Institute og en hovedforfatter på undersøgelsen. "Men, indtil nu, intet laboratorium har kunnet gøre det. "

Ved hjælp af en kollaborativ tilgang, der kombinerede syntetisk kemi, genetik, enzymologi, beregningskemi og strukturbiologi i løbet af et årti, forskerne har afsløret processen - og afsløret et overraskende kemisk twist. Det sidste trin i samlingsprocessen er en reaktion, der er næsten uden fortilfælde:Diels-Alder-reaktionen.

"Denne reaktion er et af de grundlæggende elementer i syntetisk organisk kemi, tilbage til 1920'erne, da det først blev opdaget, "sagde LSI -fakultetsmedlem David Sherman, en af ​​undersøgelsens ældre forfattere.

"Men selv inden for de sidste par år, der har været stor debat på området om, hvorvidt denne reaktion faktisk eksisterer i naturen. Det er bare det mest fænomenale, uventet vej til denne fascinerende klasse af indolalkaloider. "

Forskerne mener, at opdagelsen af ​​det enzym, der muliggør Diels-Alder-reaktionen-og at løse, hvordan disse forbindelser fremstilles i naturen-nu åbner to spændende veje fremad.

Først, det særlige enzym, der katalyserer denne Diels-Alder-reaktion, kan hjælpe med at forbedre en af ​​de mest almindeligt anvendte kemiske reaktioner. Dette enzym udfører reaktionen med specificitet, der langt overgår det, der normalt kan opnås i laboratoriet, hvilket betyder, at det kun skaber den ønskede sammensætning og ingen utilsigtede biprodukter.

Sekund, fordi forskerne var i stand til at opnå en krystalstruktur af enzymet, der udførte Diels-Alder-reaktionen, de har nu et klart billede af, hvordan enzymet styrer reaktionen i naturen - og hvordan det kan udnyttes til at skabe nye forbindelser i fremtiden.

"Dette er et meget godt eksempel på krystallstrukturenes forklarende kraft, "sagde Sean Newmister, en forsker i Shermans laboratorium og en hovedforfatter på undersøgelsen. "Vi får mekanistisk indsigt i aktiviteten af ​​det enzym, vi studerer, men også indsigt i, hvordan man bruger dette som et værktøj til at syntetisere nye kemiske forbindelser med biologiske aktiviteter. Og det er virkelig spændende. "