Naturafledte peptider som molekylære værktøjer til at studere cellulær signalering

En gruppe forskere fra Institute of Pharmacology ved Medical University of Vienna i samarbejde med University of Vienna og forskellige institutioner i Australien, har vist, at et bestemt peptidhormon afledt af en mide selektivt aktiverer et specifikt sekundært messenger-molekyle på den humane vasopressin 2-receptor (V2R). Dette er så meget desto mere forbløffende, da lægemidler normalt aktiverer flere forskellige molekylære signalveje via denne klasse af receptorer - der tilhører gruppen af ​​G-proteinkoblede receptorer. Dette fremkalder ønskelige, men også negative virkninger. Sådanne peptider kan nu bruges som kemiske værktøjer til at opnå en bedre forståelse af mekanismerne for signaltransmission i celler, dermed lette den mere målrettede brug af lægemidler i fremtiden - med færre bivirkninger.

"Resultaterne af vores undersøgelse viser, at peptider isoleret fra leddyr er yderst velegnede til udforskning af målrettede, molekylære værktøjer eller lægemidler til denne klasse af humane receptorer, " siger Principal Investigator Christian Gruber fra MedUni Wiens Institut for Farmakologi. Omkring 30% af alle lægemidler virker på de såkaldte G-proteinkoblede receptorer, men forskellige molekylære signalveje aktiveres i cellen samtidigt, og ikke selektivt, hvilken, i sjældne tilfælde, kan føre til dødelige bivirkninger. Gruber:"Et eksempel på dette ville være respirationsdepression efter brug af opiater til smertekontrol, som i øjeblikket er et stort problem i USA, kendt som 'opiatkrise'."

Imidlertid, de wienske videnskabsmænd (hovedsageligt på grund af bidraget fra de to ph.d.-studerende Edin Muratspahić og Leopold Dürrauer) ser nu ud til at have opdaget en mulig måde at bruge stoffer mere specifikt og stoppe ikke-selektiv aktivering af signalvejene, nemlig med peptidhormoner, der stammer fra naturen - i dette tilfælde fra en mide - der virker specifikt på en signalvej fra den humane vasopressin 2-receptor (V2R).

Vasopressin-lignende lægemidler bruges for eksempel i klinikken til behandling af diabetes insipidus. Denne tilstand er karakteriseret ved den store mængde fortyndet urin, som udskilles via nyrerne, enten fordi vasopressinhormonet ikke længere produceres, eller at vasopressinreceptoren i nyretubuli ikke længere fungerer, så det filtrerede vand ikke kan returneres til kroppen. Andre applikationer er, f.eks. enurese eller særlige former for hæmofili. "I fremtiden, det kan være muligt at bruge syntetisk optimerede peptidhormoner til at behandle sygdomme meget specifikt og eliminere uønskede bivirkninger." siger Gruber.

Udforsk evolution og naturens tegninger

"Og alt dette ved hjælp af naturligt forekommende peptider fra dyregifte, insekthormoner, svampe eller planter, som er baseret på evolution og nogle af dem har udviklet sig over millioner af år, at fungere som forsvars- eller budbringerstoffer på lignende receptorer. Dette betyder, at vi kan springe over mange af de syntesetrin, der normalt kræves i lægemiddeludvikling via kombinationskemi. Vi bruger direkte naturens tegninger, som har forudvalgt lægemiddelkandidaterne for os, så vi kan udvikle optimerede signalmolekyler og potentielle lægemiddelkandidater, " forklarer Gruber.

Multipel sklerose:Plantepeptid en meget lovende medicin

Dette er også grundlaget for denne forskergruppes meget lovende forskning i kampen mod multipel sklerose (MS). Et par år siden, de var i stand til at vise i et dyreforsøg, at efter administration af et specielt syntetisk genskabt plantepeptid (cyklotid), der var ingen yderligere udvikling af de sædvanlige kliniske tegn på dissemineret sklerose. Denne opdagelse giver håb om, at sygdommen kan standses på et meget tidligt stadium eller, i det mindste, dets progression kan være meget retarderet.

I mellemtiden, det svenske firma Cyxone har gennemført et vellykket fase I-forsøg med lægemiddelkandidaten T20K. Imidlertid, yderligere kliniske forsøg vil være nødvendige før den potentielle godkendelse af lægemidlet og dets tilgængelighed for patienterne.