Nye bure for at fange molekyler skubber grænserne for proteindesign

Proteindesign er et populært og hurtigt voksende felt, med forskere, der konstruerer nye proteinbure-kapsellignende nanostrukturer til formål som genterapi og målrettet lægemiddellevering. Mange af disse strukturer udformet i laboratoriet, mens det måske er æstetisk tiltalende for kemikere, have huller for store til at fange et målmolekyle eller ikke åbne på kommando, begrænser deres funktionelle omfang.

Men nye forskningsresultater, af UC San Diego Professor i kemi og biokemi Akif Tezcan, tilbyde en proteinarkitektur med små huller - "porer" i kemi -jargon. Fundene, udgivet i Natur , skubbe grænserne for syntetisk proteindesign forbi det, der betragtes som topmoderne.

"Hvis molekyler frit kan gå frem og tilbage gennem disse huller, du kommer ikke til at kunne gemme små ting indeni, "forklarede Tezcan." Proteinbure, som folk har designet før, har den rigtige form og symmetri, men de er mest som Wiffle -bolde - de isolerer ikke nødvendigvis interiøret fra ydersiden. "

Ved at skræddersy overfladen af ​​små proteinbyggesten med flere metalbindende steder, Tezcans team udviklede et nyt proteinbur med små porer, der fanger molekyler sikkert inde.

"Dette projekt er en betydelig tilføjelse til feltet, fordi det viser, at minimalt design kan bruges til at generere modulære, stimuli-ansvarlige proteinbure, der nærmer sig kompleksiteten af ​​naturligt udviklede systemer, "sagde medforfatter Rohit Subramanian, en kandidatstuderende i Tezcan Lab.

Derudover den nye struktur kan åbnes via kemikalier, termisk eller redox (overførsel af elektroner mellem et sæt atomer, molekyler eller ioner med samme kemiske formel) reaktioner. Ifølge Tezcan, UC San Diego -forskergruppen var ideelt placeret til at skabe det nye proteinburdesign med dets uorganiske kemiindsigt - specifikt metalkoordinationskemi, som gjorde forskellen.

Den første forfatter til papiret, med titlen "Konstruktion af proteinpolyhedra via ortogonale kemiske interaktioner, "er Eyal Golub, en tidligere postdoktor i Tezcan Lab, der udtænkte projektet og udførte mange af eksperimenterne.

"Ved evalueringen af ​​vores designs, vi opdagede, at det ene resulterede i dannelsen af ​​et seks-protein bur i stedet for det 12-protein bur, vi ventede, "sagde Golub." Dette resultat var især vigtigt for projektet, fordi det demonstrerede en tilpasningsevne, der tillod forskellige typer af burssymmetrier ved hjælp af det samme konstruktionsstillads. "

Fordi proteinbure er tæt forbundet, polyhedrale former - som en fodbold - deres konstruktion fra enklere byggesten skal opfylde strenge symmetri krav. Andre designere har stort set undgået denne udfordring ved at bruge protein -byggesten med iboende symmetrier, forbinder dem via relativt stærke interaktioner. Disse strategier, imidlertid, føre til meget porøse arkitekturer, som ikke kan åbne og lukke som naturlige proteinbure gør. Vira, for eksempel, er eksempler på proteinbure i naturen. De indeholder genetisk last i deres indre og leverer dem til værtsceller, de inficerer. UC San Diego -forskernes nye strategi tillod dem at arrangere byggestenene i præcise orienteringer og passende symmetrier til at bygge proteinbure, samtidig med at de kontrollerede deres dynamik via metalionerne.

Papiret indeholder også detaljerede visualiseringer af proteinburet muliggjort gennem samarbejde med professor Tim Baker og hans gruppe i UC San Diego Division of Biological Sciences, Sektion for molekylærbiologi, med UC San Diego's Crystallography og Cryo-EM (cryo-elektronmikroskopi) faciliteter.

"Vi vidste, at vi havde brug for forskellige teknikker til at forstå strukturerne i vores proteinbure, "sagde Tezcan." På UC San Diego, der er altid nogen, der har ekspertisen til at hjælpe, nogen, der er villige til at samarbejde og lære os, hvordan vi gør det. "

Hvad angår det næste trin, Tezcan sagde, at der er mere udvikling, der skal gøres.

"Kan vi lave større bure, kan vi indkapsle større last, kan vi faktisk levere det ind i cellerne? Men vi er mest begejstrede for det fundamentale og tværfaglige aspekt af dette projekt, som viser kraften i simpel kemisk intuition til at behandle et komplekst biologisk puslespil, " han sagde.