Ny syntetisk rute for amanitin, et terapeutisk interessant svampetoksin

Dødshætte -svampen er meget giftig. Imidlertid, nogle af dets toksiner kan også helbrede:amanitiner er potentielle komponenter til antistofbaserede kræftbehandlinger. I journalen Angewandte Chemie , Tyske forskere har nu introduceret en ny syntetisk rute for α-amanitin. Deres metode synes egnet til produktion i større skala, endelig at stille nok af toksinet til rådighed for yderligere forskning.

Amanitiner hæmmer enzymet RNA -polymerase II med høj selektivitet, hvilket fører til celledød. Når de transporteres ind i tumorceller af antistoffer, toksinet kunne bekæmpe tumorer. Indtil for nylig, imidlertid, den eneste kilde til amanitiner var selve svampene (Amanita phalloides), hvilket begrænsede mulighederne for at eksperimentere.

For noget tid siden, der blev rapporteret en total syntese for α-amanitin, den mest kraftfulde amanitin. Forskere, der arbejder med Roderich D. Süssmuth ved det tekniske universitet i Berlin, har nu introduceret en alternativ rute for en total syntese, der udelukkende sker i væskefasen, giver mulighed for at producere forskellige strukturelle varianter, og kan implementeres i større skala. "Vi besluttede at bruge en konvergent rute, hvilket betyder, at flere komponenter først syntetiseres uafhængigt og derefter til sidst sættes sammen for at danne målmolekylet, "forklarer Süssmuth. Byggestenene er tre peptidfragmenter lavet af fem, en, og to aminosyrer. Forskerne omtaler deres metode som en [5+1+2] syntese.

Amatoxiner er ringformede peptider fremstillet af otte aminosyrer, der har en yderligere intern krydsringbinding mellem aminosyrerne tryptophan og cystein, kendt som tryptathionin. I stedet for at danne den nødvendige thioetherbinding ved afslutningen af ​​deres syntese, forskerne lavede en byggesten af ​​fem aminosyrer, der allerede indeholder tryptathioninet.

Det centrale trin for dannelsen af ​​de to andre peptidfragmenter var udviklingen af ​​ruter til produktion af aminosyrerne 6-hydroxytryptophan (Htp) og (3R, 4R) -L-4, 5-dihydroxyisoleucin (Dhil) i multigram-mængder-en stor udfordring. Ingen af ​​disse forbindelser er proteinogene, hvilket betyder, at de ikke er kodet i DNA. Til denne syntese, de skal være enantiomer rent, med et meget specifikt rumligt arrangement af alle atomerne i molekylet. Forskerne udviklede en syv-trins syntese til produktion af Dhil-den korteste syntetiske vej til denne type aminosyre, der er rapporteret til dato. "Vi betragter vores nye syntetiske ruter for Dhil og Htp som industrielt anvendelige, "siger Süssmuth." Vores α-amanitinsyntese er den første, der udføres helt i væskefasen. Dette giver adgang til større mængder α-amanitin til undersøgelse som en potentiel kræftbehandling. Ud over, det kan være udgangspunktet for fremtidig industriel produktion af lægemidler baseret på amanitin. "