Den 120 år gamle kolde sag for Grignard-reaktionen er endelig løst

Grignard-reaktionen bruges til at syntetisere carbon-carbon-bindinger, et afgørende skridt for at lave nye molekyler til akademisk og industrielt brug. At finde effektive og selektive metoder til denne reaktion, Brug af billige materialer og minimale energiressourcer har været målet for forskningsaktiviteten i mere end 100 år. Utroligt nok, måden Grignard-reaktionen fungerer på har været ukendt - indtil nu. Som vi endelig forstår det, måder at forbedre det på kan nu åbne sig.

Du behøver ikke at være kemiker for at kende vigtigheden af ​​et kulstofstillads. Faktisk, molekyler baseret på kulstof er ikke kun de essentielle byggesten i alle levende organismer inklusive nukleinsyrer, fedtstoffer, proteiner, enzymer, men de er også væsentlige komponenter i de fleste daglige materialer, for eksempel kulbrintebrændstoffer, plastik, eller stoffer. Hvis vi ikke kunne syntetisere carbon-carbon-bindinger, ville vores liv se helt anderledes ud. Forestil dig, at du ikke er i stand til at lave nødvendige stoffer eller noget let dagligt brugsmateriale!

Det hele startede for 120 år siden med Grignard-reaktionen, der for første gang tillod skræddersyet dannelse af carbon-carbon-bindinger. Denne reaktion har været meget brugt siden da, og grundigt studeret, men aldrig helt forstået.

Nobelprisen i kemi, men uden en god forklaring

I 1900, Victor Grignard fandt, at magnesiummetal blev opløst i ether i nærvær af bromalken. Den resulterende forbindelse, som dengang blev kaldt Grignard-reagenset, reageret med specifikke typer molekyler (aldehyder eller ketoner) for at danne nye produkter, beskrevet som at komme fra sammensmeltningen af ​​de to oprindelige arter. denne reaktion, bagefter kaldt Grignard-reaktionen, blev udgivet som en meddelelse i "Comptes Rendus Hebdomadaires de l'Académie des Sciences" og blev straks et hit. I 1901, Grignard fik ph.d. titel fra University of Lyon, og elleve år efter, i en alder af 41, nobelprisen i kemi.

Siden da, Grignard-reaktionen er blevet universelt anerkendt, undervist i alle grundlæggende kemikurser og meget brugt, og stadig i dag former det verden af ​​organisk kemi.

"Ikke at forstå de molekylære baser i en så fundamental proces er meget frustrerende for kemikere. Faktisk, en sådan mangel på viden forhindrer videnskabsfolk i at udvikle måder at optimere processen på, " siger professor Odile Eisenstein, en af ​​forskerne bag undersøgelsen.

Stiller det rigtige spørgsmål, til de rigtige mennesker, på det rigtige tidspunkt

Fem år siden, Professor Odile Eisenstein holdt et seminar på Universitetet i Oslo. Med anledning af et spørgsmål om kompleksitet i kemi af professor Mats Tilset, hun præsenterede Grignard-reaktionen som et prototypisk eksempel på et system, der er for komplekst til at blive forstået. Denne udtalelse stimulerede nysgerrigheden hos professor Michele Cascella, der sad blandt publikum, og som besluttede sig for at se nærmere. Et samarbejde blev født.

"Jeg gætter på, at navnet på Grignard-reaktionen ringer en klokke i hovedet på enhver kemiker. Det er sandsynligvis den første organiske kemiske reaktion, jeg lærte om, som studerende, " siger Cascella.

Beregningsmetoder til at zoome ind på eksperimentel kemi

Selv hvis den kemiske sammensætning af Grignard-reagenset er kendt, det var ikke muligt at bestemme dens tredimensionelle struktur. Faktisk, eksperimenter tyder på, at der eksisterer mange strukturer, der løbende ændrer sig til hinanden, en proces, der tager navnet "Schlenk-ligevægt." Situationen kompliceres yderligere af beviser på, at denne ligevægt er påvirket af de forskellige grupper, der er knyttet til det centrale magnesiumatom, og af opløsningsmidlet.

Eisenstein og Cascella besluttede at løse problemet ved hjælp af computersimuleringer. Modellering af både reagenset og opløsningsmidlet på en realistisk måde, de var i stand til at detektere de mange kemiske arter under Schlenk-ligevægten. Vigtigt, deres undersøgelse identificerede, at hele processen er bestemt af opløsningsmiddelmolekyler, der kombinerer til, eller løsrive sig fra, magnesium atomerne. Dermed, opløsningsmidlets dans driver udvekslingen af ​​partnere til magnesiumatomet, giver anledning til Schlenk-ligevægten, og resulterer i de forskellige forbindelser, der er til stede i opløsningen.

Grignard-reagensens dans

Ved at Grignard-reagenset ikke er en enkelt veldefineret forbindelse, snarere en danser i konstant forandring, blev det muligt at se på reaktionen. Denne opgave stillede andre flere udfordringer på forskellige niveauer af kompleksitet. Hvilket danserpar i Schlenk-balletten ville hurtigst skifte partner? Betyder, hvilke forbindelser, der er til stede i opløsning, der virkelig reagerer, og hvor?

"En af fordelene ved en beregningsundersøgelse er, at du ikke er begrænset af den fysiske virkelighed, du kan systematisk teste flere hypoteser, og afgør, hvilken der er den bedste kun a posteriori, " siger Cascella.

Ved computersimuleringer ledsaget af kvantekemidata på højt niveau, takket være et samarbejde med professor Jürgen Gauss (Johannes Gutenberg-University Mainz, Tyskland), det var muligt at etablere en række nøglepunkter. Først, næsten alle dansepar vil ende med at danne stabile kulstof-kulstofbindinger, hvilket betyder, at alle molekylerne produceret af Schlenk-ligevægten fremmer dannelsen af ​​carbon-carbon-bindinger, dog med forskellige satser. Sekund, forskellige partnere i dansen anmoder om forskellige dansetrin; betyder, forskellige substratmolekyler vil reagere efter forskellige mekanismer karakteriseret ved enten heterolytisk eller homolytisk spaltning af magnesium-carbon-bindingen (bindingens to elektroner går til kulstoffet, eller deles ligeligt mellem magnesium og kulstof).

"Hvad der altid har været kendt som Grignard-reaktionen er, i virkeligheden, en gruppe reaktioner, der forekommer samtidigt i samme prøve, " siger Cascella.

Deres undersøgelser viste, at i modsætning til andre almindelige reaktioner, i dette tilfælde driver opløsningsmidlet hele den kemiske proces. Dette var også en af ​​grundene til, at Grignard-reaktionen forblev mystisk i så mange år:"Systemer domineret af opløsningsmidlet er svære at studere, pointerer Eisenstein. Deres struktur er under konstant forandring, og de fleste eksperimentelle metoder er (endnu) ikke gode nok til at se, hvad der rent faktisk sker. Ligesom at prøve at tage et billede af en flok fugle med en lukkertid, der er for langsom. Alt du kan se på billedet er et sløret rod af fjer og fuglelignende former, men du kan ikke bestemme hvor mange fugle du har, hvordan de flyver, eller endda hvilken art det er. Det kan vi ikke bestemme noget ud fra. Det er her, beregningsmetoder har en fordel."

En kold sag bliver varm

At have identificeret mekanismen bag denne reaktion er ikke slutningen på historien; hellere, det er kun en begyndelse.

"Vi har lige ridset overfladen, " siger Eisenstein. Det har ikke længe været kendt, at de organometalliske reaktioner kan forstærkes med en lang række tilsætningsstoffer, såsom salte, derivater af andre metalforbindelser, osv. Tilsætningsstoffer kan gøre en reaktion hurtigere, og renere. Imidlertid, ingen ved rigtigt, hvordan de fungerer. Nu hvor vi har tilstrækkelig forståelse for Grignard-reaktionen, vi kan konstruere ud fra dette. Når vi først ved, hvordan man bager en kage, vi kan gøre det lækrere og smukkere. Med andre ord, vi kan forstå tilsætningsstoffernes rolle, og forhåbentlig foreslå nye."

"For fremtiden, det betyder, at der kan være måder at forudsige forbedringer for reaktionen på, med alle de implikationer dette vil have på steder, hvor syntesen af ​​molekyler er nødvendig, såsom i medicinsk kemi og i industrien. Denne reaktion er prototypisk for mange andre reaktioner med metaller, " siger Cascella. "Og, uventet, vi fandt ud af, at den mest reaktive art har en meget lignende form og struktur som det aktive sted for en gruppe enzymer, der er afgørende for vores eksistens:endonukleaserne."

Endonukleaser er enzymer, der behandler DNA'et i vores celler, og de katalyserer bindingsbrud/dannelse ved hjælp af magnesium som nøglefaktoren, ligesom i Grignard-dansen. Dette åbner op for spændende muligheder for at forstå udviklingen af ​​disse enzymer. Det er sandsynligt, at de startede med at bruge mindre komplekse, mindre effektive reaktionsveje, og derefter gradvist udviklet ved at vælge den mest effektive. På den anden side, at designe ligander omkring magnesiumatomerne, der efterligner enzymernes struktur, kunne være en glimrende vej til forbedring af selve Grignard-reaktionen.

Så gammel som den kan blive, Grignard-reaktionen bekræfter i dag som en stor inspirationskilde for kemikere.

Begge publikationer om Schlenk-ligevægten og Grignard-reaktionen er åben adgang.