Forøgelse af niveauer af gode fedtstoffer med et eksperimentelt lægemiddel, der virker på to nyligt karakteriserede gener

Forskere fra Salk og Scripps Research Institute, sammen med samarbejdspartnere hos medicinalvirksomheden Lundbeck, identificeret to gener, der kan regulere niveauer af sundt fedt, kaldet FAHFA'er, hos mus. Holdet fandt ud af, at tabet af de to gener førte til højere end normalt niveauer af de gavnlige FAHFA'er, mens blokering af genernes aktivitet med et eksperimentelt lægemiddel øgede også FAHFA-niveauer.

Fordi FAHFA'er mindsker inflammation og øger insulinfølsomheden, en bedre forståelse af aktiviteten af ​​deres regulatoriske gener kan i sidste ende føre til behandlinger for mennesker med diabetes og betændelse.

"Denne undersøgelse er et rigtig godt udgangspunkt for at besvare vigtige spørgsmål om FAHFA'er, " siger Alan Saghatelian, en professor i Salks Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology og tilsvarende forfatter til det nye papir, som dukkede op i Journal of Biological Chemistry den 1. maj, 2020. "At målrette mod dem på denne måde kan have vigtige konsekvenser for behandling af metaboliske og inflammatoriske sygdomme."

I 2014 Saghatelian og samarbejdspartnere opdagede FAHFA'er (en forkortelse for fedtsyreestere af hydroxyfedtsyrer), da de studerede en stamme af overvægtige mus, der uventet var resistente over for diabetes. Musene, de fandt, havde seksten gange flere FAHFA'er end normalt. Forskerne fortsatte med at vise, at personer med præ-diabetes har lavere end gennemsnittet niveauer af FAHFA'er i deres fedt og blod. Sammen, resultaterne tydede på, at højere niveauer af FAHFA'er kan være gavnlige for helbredet. Yderligere undersøgelser fandt også en sammenhæng mellem FAHFA'er og reduceret inflammation i kroppen.

Mens mange typer fedt indtages gennem maden, FAHFA'er produceres naturligt af kroppen, så det er sværere at ændre deres niveauer. Men i 2016 Saghatelians gruppe, med Benjamin Cravatt fra Scripps Research Institute, rapporterede, at to proteiner, AIG1 og ADTRP, syntes at ændre niveauer af FAHFA'er i isolerede celler.

I det nye værk, Saghatelian og Cravatts laboratorier, sammen med Saez-laboratoriet hos Scripps og industrielle partnere hos Lundbeck, samarbejdet om yderligere at studere, hvordan AIG1 og ADTRP regulerer FAHFA'er i levende dyr. Forskerne fandt ud af, at når mus manglede både AIG1 og ADTRP, niveauer af FAHFA'er i deres fedtvæv var op til ni gange højere end niveauer set i normale mus. Eksperimenter bekræftede, at FAHFA var stigende, fordi AIG1 og ADTRP ikke var der til at nedbryde de gavnlige fedtstoffer, som de plejer. Ingen andre typer fedt blev påvirket, imidlertid.

"Dette fortæller os, at disse proteiner er meget, meget specifik for denne biokemiske aktivitet, " siger Salk postdoc Meriç Erikci Ertunc, den første forfatter til det nye papir.

Forskerne arbejdede derefter sammen med Lundbeck-forskere om at teste et bibliotek af forbindelser for molekyler, der kunne blokere aktiviteten af ​​både AIG1 og ADTRP. De fandt en, kaldet ABD-110207, og testede dens virkning på mus.

"Indtil dette punkt, vi havde kun undersøgt det terapeutiske potentiale af FAHFA'er ved at fodre FAHFA'er til mus, " siger Erikci Ertunc. "Det er ikke en særlig naturlig situation, men vi havde ikke nogen anden måde at ændre niveauerne på, før vi genererede mus, der manglede FAHFA-nedbrydende enzymer og fandt ABD-110207."

Det lægemiddellignende lille molekyle øgede med succes FAHFA-niveauer, efterligner resultaterne set i mus, der mangler begge proteiner. Hos mus, der mangler proteinerne, metaboliske fordele blev ikke observeret sammenlignet med, hvad der er blevet set hos mus, der direkte indtog FAHFA'er. Dette er ikke overraskende, siger forskerne, givet, at fedtstoffer, der indtages, behandles anderledes end dem, som kroppen naturligt fremstiller.

Holdet håber derefter at studere mere om FAHFAs rolle i kroppen, og hvordan deres niveauer normalt reguleres.

"Dette kan have implikationer i at studere og behandle ikke kun diabetes og inflammation, men ting som hjerte-kar-sygdomme eller endda neurodegenerative sygdomme, hvor FAHFA'er kan spille en rolle, " siger Saghatelian, der besidder Dr. Frederik Paulsen-stolen.