Checkpoint blokade af et D-peptid til cancer immunterapi

Vores immunsystem burde være i stand til at genkende og dræbe tumorceller. Imidlertid, mange tumorer bedrager immunsystemet. For eksempel, de inducerer T-cellers såkaldte immunkontrolpunkter til at lukke ned for immunresponser. I journalen Angewandte Chemie , forskere har nu introduceret en ny tilgang til immunologisk tumorbehandling. Deres metode er baseret på den specifikke blokade af et immunkontrolpunkt af et stabilt "spejlbillede"-peptid.

T-lymfocytter har en række forskellige immunkontrolpunkter på deres overflade, nogle, der skruer op for immunsystemet og andre, der undertrykker immunreaktioner, når de "opdager" passende ligander på overfladen af ​​"tjekkede" celler. Et sådant immunkontrolpunkt er det programmerede celledødsprotein 1 (PD-1). Hvis PD-L1-liganden er bundet til PD-1, immunresponset hæmmes for at forhindre angreb på raske celler produceret af kroppen. Desværre, mange tumorer "camouflerer" sig selv med et særligt stort antal PD-L1, som beskytter dem. Blokering af interaktionen mellem PD-1 og PD-L1 kan normalisere kræftimmuniteten i mikromiljøet omkring tumorer. Imidlertid, tidligere terapeutiske tilgange havde kun begrænset succes, og tumorerne udviklede ofte resistens.

Et nyligt opdaget immunkontrolpunkt kendt som TIGIT kunne give et alternativt angrebspunkt. TIGIT reagerer på en ligand ved navn PVR med et immunsuppressivt signal. Et team af forskere ved Zhengzhou University i Zhengzhou, Tsinghua Universitet i Beijing, og Sun Yat-sen University i Shenzhen, ledet af Yanfeng Gao og Lei Liu brugte RNA-ekspressionsdata fra Cancer Genome Atlas og Gene Expression Omnibus-datasættet til at opdage, at TIGIT er meget mere almindeligt end PD-1 i mange tumorer, inklusive dem, der er resistente over for anti-PD-1-terapi.

Forskerne ønskede at bruge et peptid som deres nye lægemiddel, fordi disse molekyler trænger dybere ind i væv med affiniteter og specificiteter svarende til antistoffers. De forårsager betydeligt færre uønskede immunologiske bivirkninger og er lettere at producere. Deres ulempe er, at de hurtigt nedbrydes af proteaser i kroppen. Af denne grund, forskerne besluttede at bruge "spejlbillede" peptider, som er stabile over for proteaser. Aminosyrer kan eksistere i den naturlige L-konfiguration, eller dets spejlbillede, den syntetiske D-konfiguration. D-peptider fremstillet af D-aminosyrer er væsentligt mere langlivede end L-peptider.

For at finde et passende peptid, forskerne brugte spejlbillede-fag-visningsteknikken. I denne metode, meget store antal forskellige bioteknologisk fremstillede peptider præsenteres på overfladerne af fager (vira, der angriber bakterier). Dem, der binder til det ønskede målmolekyle, udvælges derefter og formeres i bakterier. De gennemgår derefter yderligere selektionscyklusser, indtil der kun er meget stærkt bindende peptider tilbage. I første omgang, L-peptider præsenteres i spejlbillede-fag-display. Imidlertid, de udvalgte binder til målmolekylets spejlbillede. For det, forskerne syntetiserede en del af TIGIT i D-konfigurationen. Som det sidste trin, de producerede spejlbilledet D-versionen af ​​det stærkest bindende L-peptid, som passede perfekt til nøglebindingsgrænsefladen for TIGIT/PVR-proteinet.

D-peptidet udviklet ved denne teknik, kendt som ^D -TBP-3, blokerer effektivt interaktionen mellem TIGIT og PVR, er stabil over for proteaser, og hæmmer væksten og metastasen af ​​anti-PD-1-resistente tumormodeller.