Hvordan skadelige proteiner dannes

Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom er begge eksempler på amyloide sygdomme, hvor dårligt fungerende proteiner akkumuleres for at danne fibriller og større aggregater kaldet amyloid plaques. I journalen Biofysisk kemi forskere ved University of Leeds, Storbritannien, gennemgå fremskridt i metoder til at studere afgørende, men flygtige mellemprodukter i dannelsen af ​​disse fibriller.

Amyloide plaques ophobes i rummet udenfor og mellem hjerneceller ved degenerative hjernesygdomme. Nylige beviser tyder på, at plaques også kan forekomme inde i celler. Selvom det er bedst kendt for forbindelsen med degenerative hjernesygdomme, amyloid er også involveret i sygdomme i andre organer, herunder skader på bugspytkirtlen ved type 2-diabetes og leddene ved dialyserelateret amyloidose.

Potente forløbere

De skadelige former for amyloid menes at stamme fra normale proteiner, der bliver fejlfoldet på måder, der tillader dem at aggregere til de vedvarende fibriller og plaques. Fibrillerne samles fra mindre klynger af protein kaldet oligomerer, men disse eksisterer kun kort, før de samles yderligere, gør dem svære at studere.

"Disse flygtige oligomer-mellemprodukter anses for at være nøglebidragsydere til opståen af ​​amyloidsygdom, " siger Sheena Radford fra Leeds University's Astbury Center for Structural Molecular Biology, en tilsvarende forfatter til anmeldelsen. Forskere er derfor ivrige efter at finde måder at studere oligomererne på.

Anmeldelsen blev skrevet til et særligt nummer af biofysisk kemi, der fejrer professor Sir Christopher Dobsons liv, en stor pioner inden for amyloidområdet, der døde i 2019. "Chris var min post-doc mentor, " siger Radford, "så jeg og mine medforfattere var glade for at kunne bidrage til Special Issue."

Metoder og indsigt dukker op

En udfordring i at forstå oligomererne er at identificere dem inden for komplekse molekylære blandinger. Forfatterne gennemgår flere hovedmetoder. For eksempel, kernemagnetisk resonansspektroskopi detekterer molekylerne ved hjælp af de radiobølgesignaler, de kan absorbere, når de placeres i et stærkt magnetfelt. Fluorescensspektroskopi afslører fluorescerende farvestoffer, der selektivt kan fæstnes til individuelle molekyler af interesse. Andre højt specialiserede procedurer kan på samme måde detektere tilstedeværelsen af ​​enkelte molekyler.

I en anden stor strategi, en række kemiske og biologiske indgreb kan bruges til at tilskynde specifikke oligomerer til at dannes i usædvanligt store mængder, muliggør oprensning af prøver til detaljeret undersøgelse. De her nævnte metoder er nøgleeksempler på den brede vifte af teknikker, der i stigende grad åbner verden af ​​amyloiddannende oligomerer for forskernes granskning.

Gennemgangsartiklen fokuserer i høj grad på metoderne til at foretage denne undersøgelse, snarere end de resultater, de afslører. Generelt, imidlertid, forfatterne understreger, at der er ved at opstå betydelig indsigt i både de præcise strukturer og de biologiske funktioner og toksiske virkninger af oligomererne. "Vi håber, at de teknikker, vi gennemgår, vil forbedre den grundlæggende forståelse af proteinaggregering for at åbne vejen for bedre designet terapier for amyloidsygdom, " siger Andrew Wilson, den anden tilsvarende forfatter, understreger det ultimative kliniske mål.

Radford påpeger, at mens den mest fremtrædende amyloidsygdom, Alzheimers, blev først klassificeret for mere end et århundrede siden, teknikker til at studere amyloid i atomare detaljer er kun dukket op i de sidste fem år eller deromkring. Den relativt unge forskningsindsats, der udnytter de teknikker, der er gennemgået i denne artikel, kan forventes at give mange flere vigtige indsigter snart.