Forskere rekrutterer nye atomare sværvægtere i målrettet kamp mod kræft

En lovende tilgang til behandling af kræft-kaldet målrettet alfa-partikelterapi eller TAT-kunne bedre udnytte den helbredende effekt ved strålebehandlinger og reducere sværhedsgraden af ​​deres mere invaliderende bivirkninger.

TAT rekrutterer lægemidler indeholdende radioaktive materialer kaldet alfa-udsendende radioisotoper eller radionuklider kombineret med cellemålrettede molekyler som antistoffer. Når alfa-udsendende radioisotoper forfalder, de udsender stråling i form af stærkt energiske partikler kaldet alfapartikler. Cellemålrettede antistoffer styrer disse alfa-udsendende radioisotoper, som super-små guidede missiler, til deres endelige destination:kræftceller.

Mens interessen for TAT har været stærkt stigende i de sidste år, klinikere har ikke en god metode til at overvåge, om disse lægemidler faktisk rammer deres mål, når de er kommet ind i en patients blodbaner. Det er fordi guldstandarden for billeddannelse i nuklearmedicin - positronemissionstomografi, eller PET-detekterer kun positronemitterende radioisotoper, og kan derfor ikke direkte detektere de alfa-udsendende radioisotoper, der er centrale for TAT.

Nu, en løsning er i sigte. Et samarbejde mellem forskere støttet af DOE Isotope-programmet i US Department of Energy's Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) og Los Alamos National Laboratory (LANL) har ført til udviklingen af ​​nye metoder til storstilet produktion, rensning, og brug af radioisotopen cerium-134, som kunne tjene som et afstemeligt PET-billedsurrogat for flere alfa-udsendende terapeutiske isotoper.

Deres fund, rapporteret i tidsskriftet 9 Naturkemi , også have konsekvenser for brugen af ​​et enkelt molekylært system til både diagnose og målrettet behandling af kræft i realtid.

"Vores undersøgelse viser kraften i at designe små molekyler, der vil kontrollere kemien af ​​metalliske elementer til forskellige anvendelser inden for nuklearmedicin, "sagde seniorforfatter Rebecca Abergel, en fakultetsforsker, der leder grupperne BioActinide Chemistry og Heavy Element Chemistry i Chemical Chemical Division ved Berkeley Lab, og adjunkt i atomteknik ved UC Berkeley. "Men hvad der er endnu mere spændende er, at den nyligt demonstrerede storskala produktion af nye alfa-kompatible PET-billeddannende isotoper gennem DOE-isotopprogrammet også kan tjene som en køreplan for at gøre målrettede alfa-udsendende behandlinger mere bredt tilgængelige, "tilføjede hun.

Slå neutroner ud:Ringside med cerium-134

Lige siden PET-scanning af hele kroppen først blev udviklet i 1970'erne, forskere over hele verden - herunder kemikere og atomfysikere ved Berkeley Lab, en drivkraft i fremkomsten og væksten af ​​nuklearmedicin siden 1930'erne - har arbejdet på måder at producere nye radioisotoper til PET -billeddannelse og andre medicinske anvendelser.

I 1990'erne, forskere foreslog, at cerium-134-en radioisotop af cerium, en rigelig, sjældent jordelement - kan være nyttigt for PET. Men at bevise, at teori i praksis har været en udfordring, fordi meget få forskningsinstitutioner har klar adgang til tværfaglige teams med ekspertise inden for radiokemi, atomfysik, nukleare data, og medicin - kendetegnene ved nuklearmedicin.

Berkeley Lab, på den anden side, med sin rige arv inden for nuklearmedicin, atomfysik, og partikelfysik, har ressourcer, evner, og infrastruktur til at arbejde med radioisotoper og kemikalier i biologiske systemer, og at samarbejde med store videnskabelige teams og laboratorier, Sagde Abergel.

"Og det, der gør dette til et så smukt projekt, er, at det virkelig er et samarbejde mellem mennesker fra meget forskellige felter. Det kræver mange bevægelige dele, "tilføjede hun, citerer tidlig inspiration til at revidere ideen om at lave cerium-134 fra en uformel brainstorming-session med medforfatter Jonathan Engle, en atomfysiker på besøg fra LANL dengang (nu adjunkt ved University of Wisconsin, Madison); og Jim O'Neil, en radiokemiker i Berkeley Labs Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging Division, der døde lige før Abergel og hendes team modtog finansiering til at udføre arbejdet. (I anerkendelse af O'Neils bidrag til disse formative diskussioner, Abergel og medforfattere dedikerede papiret til O'Neil.)

For at producere cerium-134, man skal fremkalde atomreaktioner ved at bestråle et naturligt forekommende stabilt element, såsom lanthan, en nabo til cerium i det periodiske system. Abergel krediterer en indledende undersøgelse udført på Berkeley Labs 88-Inch Cyclotron og ledet af Lee Bernstein, leder af Berkeley Labs Nuclear Data Group og en UC Berkeley lektor i atomteknik, for indsigt i de bedste bestrålingsparametre for den største mulige cerium-134-produktion. Denne indsats blev udført sammen med en atomdatastudie ved Los Alamos Neutron Science Center (LANSCE) Isotope Production Facility (IPF) for at udvide det tilgængelige energiområde, der kunne undersøges og for at undersøge relevante produktionsbetingelser.

Hos IPF, et team ledet af medforfatter Etienne Vermeulen, en personaleforsker på LANL, begyndte den besværlige proces med at fremstille cerium-134 fra lanthan ved at bestråle en prøve af naturligt forekommende lanthan med en 100 mega-elektron-volt (MeV) protonstråle. IPF styres af DOE -isotopprogrammet, der producerer mangel på isotoper til en række applikationer, herunder medicinske anvendelser.

At bombardere lanthan med denne protonstråle genererede en atomreaktion, der ikke bare slog én ud, men "to, tre, fire, fem, seks neutroner, "og genererede cerium-134 inden for lanthan-målet, sagde Stosh Kozimor, hovedforsker for LANL -delen af ​​projektet.

De bestrålede lanthan -mål håndteres eksternt inde i beskyttende "varme celler, "bag to fod blyglas. Radioisotoperne behandles og renses derefter på Los Alamos Radiochemistry Facility.

Manipulering af metaller med elektroner

Oprensning og adskillelse af cerium-134 fra en bestrålet lanthanprøve er meget lettere sagt end gjort. På det periodiske system, cerium og lanthan sidder ved siden af ​​hinanden i heavy metal "f -blokken" - lanthaniderne. Og fordi cerium-134 har en meget kort halveringstid-eller den tid det tager for halvdelen af ​​radioisotopen at henfalde-på kun 76 timer, en sådan procedure skulle udføres hurtigt, Sagde Abergel.

Alle lanthanider er store ilt-elskende atomer og er mest stabile i en oxidationstilstand på +3, hvilket betyder, at den kan erhverve tre elektroner for at danne en kemisk binding.

Og når lanthanider sidder ved siden af ​​hinanden i et stykke sten, for eksempel, et ilt-elskende atom kan lide at holde på det samme molekylære håndtag som det andet ilt-elskende atom. "At adskille tilstødende lanthanider fra hinanden er en af ​​de hårdeste adskillelser inden for uorganisk kemi, "sagde Kozimor.

Imidlertid, ved at fjerne en af ​​cerium-134's negativt ladede elektroner og dermed ændre dens oxidationstilstand fra +3 til +4, du kan let adskille cerium-134 fra lanthan og andre urenheder, hvilket er, hvordan teamet behandlede den bestrålede lanthanprøve.

Røntgenforsøg udført på Stanford Synchrotron Radiation Laboratory på SLAC National Accelerator Laboratory bekræftede materialets endelige oxidationstilstande efter behandling.

Resultaterne fra separations- og oprensningsforsøget - et højt udbytte på over 80% - er forbløffende, Kozimor sagde, tilføjer, at det imponerende resultat producerer mængder af cerium-134 med høj renhed, der kunne levere flere PET-scanninger.

Demonstration af PET-isotoper til alfa-udsendende kræftbehandlinger

To lovende målrettede alfa-udsendende behandlinger mod prostatakræft og leukæmi er actinidisotoper actinium-225 og thorium-227. Actinium-225 har en oxidationstilstand på + 3, og thorium-227 har en oxidationstilstand på + 4-disse forskellige kemikalier leder dem til at adoptere forskellige biokemiske adfærd og følge forskellige veje i hele kroppen.

For at demonstrere ledsagende PET-isotoper til alfa-emitterende terapier, forskerne indstillede oxidationstilstanden for cerium-134 til enten actinium-225's +3 foretrukne tilstand, eller til thorium-227's +4 tilstand. At have den samme oxidationstilstand som en alfa-emitterende terapi ville sende cerium-134 til enten actinium-225s +3 rute, eller til thorium-227s +4-vej til syge celler, før de forlader kroppen, forskerne begrundede.

Til det formål, de indkapslede cerium-134 i metalbindende molekyler kaldet chelatorer. Dette var beregnet til at forhindre det radioaktive metal i at reagere på tilfældige steder i kroppen med chelatoren, der opretholder oxidationstilstanden for cerium-134 ved enten +3 eller +4.

PET-scanninger af musemodeller udført af Abergel og hendes team på Berkeley Lab viste, at chelatorerne effektivt opretholdt den afstemte oxidationstilstand for cerium-134. For eksempel, cerium-134 radioisotoper afstemt til en stabil oxidationstilstand på +3, når de er bundet til polyaminocarboxylatchelator DTPA og ryddet gennem nyrerne og urinvejene-den samme vej efterfulgt af den alfa-udsendende terapi actinium-225.

I modsætning, cerium-134 radioisotoper indstillet til en stabil oxidationstilstand på +4, når de er bundet til HOPO, en hydroxypyridinonat -kelator, og blev renset fra kroppen gennem leveren og fækal udskillelse, forskerne rapporterede.

Opmuntret af disse tidlige resultater, forskerne planlægger derefter at undersøge metoder til at vedhæfte cellemålrettede antistoffer til det chelaterede cerium-134, og at demonstrere målretning af kræftceller i dyremodeller til diagnostiske og terapeutiske medicinske anvendelser.

Hvis det lykkes, deres teknik kunne radikalt ændre den måde, vi behandler kræft på, Sagde Abergel. Klinikere kunne overvåge, om en patient reagerer på alfa-emitterende behandlinger som actinium-225 eller thorium-227 i realtid, hun sagde.

Deres undersøgelse kan også hjælpe medicinske forskere med at udvikle personlig medicin, Kozimor tilføjet. "Hvis du udvikler et nyt lægemiddel, og du har et radionuklid, der foretager PET -billeddannelse, du kan bruge vores teknik til at kontrollere, hvordan en patient reagerer på et nyt lægemiddel. At se din medicin i realtid - det er den nye grænse. "