Kemikere opnår gennembrud i produktionen af ​​tredimensionelle molekylære strukturer

Et vigtigt mål for organisk og medicinsk kemi i de seneste årtier har været den hurtige syntese af tredimensionelle molekyler til udvikling af nye lægemidler. Disse lægemiddelkandidater udviser en række forbedrede egenskaber sammenlignet med overvejende flade molekylære strukturer, som afspejles i kliniske forsøg med højere effektivitet og succesrater. Imidlertid, de kunne kun produceres med store omkostninger eller slet ikke ved hjælp af tidligere metoder. Kemikere ledet af prof. Frank Glorius (Universitetet i Münster, Tyskland) og hans kolleger prof. M. Kevin Brown (Indiana University Bloomington) og prof. Kendall N. Houk (University of California, Los Angeles) er det nu lykkedes at omdanne flere klasser af flade nitrogenholdige molekyler til de ønskede tredimensionelle strukturer. Ved hjælp af mere end 100 nye eksempler, de var i stand til at demonstrere processens brede anvendelighed. Denne undersøgelse vil blive offentliggjort af Videnskab på fredag, 26. marts 2021.

Lysformidlet energioverførsel overvinder energibarrieren

En af de mest effektive metoder til syntetisering af tredimensionelle arkitekturer involverer tilføjelse af et molekyle til et andet, kendt som cycloaddition. I denne proces, to nye bindinger og en ny ring dannes mellem molekylerne. For aromatiske systemer - dvs. flade og særligt stabile ringforbindelser - denne reaktion var ikke mulig med tidligere metoder. Energibarrieren, der hæmmer en sådan cykloddition, kunne ikke overvindes, selv med anvendelse af varme. Af denne grund, forfatterne af " Videnskab "Artikel undersøgte muligheden for at overvinde denne barriere gennem lysformidlet energioverførsel.

"Motivet ved at bruge lysenergi til at bygge mere komplekst, kemiske strukturer findes også i naturen, "forklarer Frank Glorius." Ligesom planter bruger lys i fotosyntesen til at syntetisere sukkermolekyler fra de simple byggesten kuldioxid og vand, vi bruger lysformidlet energioverførsel til at producere komplekse, tredimensionelle målmolekyler fra flade grundstrukturer. "

Nye lægemiddelkandidater til farmaceutiske applikationer?

Forskerne peger på metodens "enorme muligheder". Novellen, ukonventionelle strukturmotiver præsenteret af teamet i " Videnskab "papir vil betydeligt udvide den række molekyler, som lægemiddelkemikere kan overveje i deres søgen efter nye lægemidler:f.eks. grundlæggende byggesten indeholdende nitrogen og yderst relevant for lægemidler såsom kinoliner, isoquinoliner og quinazoliner, som næppe er blevet brugt på grund af selektivitet og reaktivitetsproblemer. Gennem lysformidlet energioverførsel, de kan nu kobles med en lang række strukturelt forskellige alkener for at opnå nye tredimensionelle lægemiddelkandidater eller deres rygrad. Kemikerne demonstrerede også en række innovative transformationer til den videre behandling af disse syntetiserede rygrad, ved at bruge deres ekspertise til at bane vejen for farmaceutiske applikationer. Metodens store anvendelighed og tilgængeligheden af ​​de nødvendige udgangsmaterialer er afgørende for den fremtidige brug af teknologien:de anvendte molekyler er kommercielt tilgængelige til lave omkostninger eller lette at producere.

"Vi håber, at denne opdagelse vil give ny fremdrift i udviklingen af ​​nye medicinske agenter og også vil blive anvendt og undersøgt yderligere på tværfaglig vis, "forklarer Jiajia Ma. Kevin Brown tilføjer:" Vores videnskabelige gennembrud kan også få stor betydning i opdagelsen af ​​plantebeskyttelsesmidler og videre. "

Synergi mellem eksperimentel og beregningskemi

Et andet særligt træk ved undersøgelsen:Forskerne præciserede reaktionsmekanismen og den nøjagtige struktur af molekylerne produceret for første gang ikke kun analytisk og eksperimentelt i detaljer, men også via beregningskemi:Kendall Houk og Shuming Chen gennemførte detaljeret computerstøttet modellering af reaktionen. De var i stand til at vise, hvordan disse reaktioner virker, og hvorfor de forekommer meget selektivt.

"Denne undersøgelse er et godt eksempel på synergien mellem eksperimentel og beregningsteoretisk kemi, "siger Shuming Chen, nu professor ved Oberlin College i Ohio.

"Vores detaljerede mekanistiske belysning og forståelse af reaktivitetskoncepter vil gøre det muligt for forskere at udvikle komplementære metoder og bruge det, vi lærte, til at designe mere effektive syntetiske ruter i fremtiden, "tilføjer Kendall Houk.

Historien bag udgivelsen

Ved hjælp af metoden til lysformidlet energioverførsel, både Jiajia Ma/Frank Glorius (University of Münster) og Renyu Guo/Kevin Brown (Indiana University) havde succes, uafhængigt. Gennem samarbejde med Kendall Houk og Shuming Chen ved UCLA, begge forskergrupper lærte om den gensidige opdagelse. De tre grupper besluttede at udvikle deres fund yderligere sammen for at dele deres gennembrud med det videnskabelige samfund så hurtigt som muligt og for at give medicinske kemikere denne teknologi til at udvikle nye lægemidler.