Syntetisk slim kan efterligne den ægte vare

Mere end blot et tegn på sygdom, slim er en kritisk del af vores krops forsvar mod sygdom. Hver dag, vores kroppe producerer mere end en liter af det glatte stof, dækker et overfladeareal på mere end 400 kvadratmeter for at fange og afvæbne mikrobielle angribere.

Slim er lavet af muciner - proteiner, der er dekoreret med sukkermolekyler. Mange forskere forsøger at skabe syntetiske versioner af muciner i håb om at kopiere deres gavnlige egenskaber. I en ny undersøgelse, forskere fra MIT har nu genereret syntetiske muciner med en polymerrygrad, der mere præcist efterligner strukturen og funktionen af ​​naturligt forekommende muciner. Holdet viste også, at disse syntetiske muciner effektivt kunne neutralisere det bakterielle toksin, der forårsager kolera.

Resultaterne kunne hjælpe med at give forskerne en bedre idé om, hvilke træk ved muciner, der bidrager til forskellige funktioner, især deres antimikrobielle funktioner, siger Laura Kiessling, Novartis professor i kemi ved MIT. Replikation af disse funktioner i syntetiske muciner kan i sidste ende føre til nye måder at behandle eller forebygge infektionssygdomme på, og sådanne materialer kan være mindre tilbøjelige til at føre til den slags resistens, der opstår med antibiotika, hun siger.

"Vi vil rigtig gerne forstå, hvilke træk ved muciner er vigtige for deres aktiviteter, og efterligne disse funktioner, så du kunne blokere virulensveje i mikrober, siger Kiessling, der er seniorforfatter til den nye undersøgelse.

Kiesslings laboratorium arbejdede på dette projekt med Katharina Ribbeck, Mark Hyman, Jr. Karriereudvikling professor i biologisk ingeniørvidenskab, og Richard Schrock, F.G. Keyes professor emeritus i kemi, som også er forfattere til papiret. Bladets hovedforfattere, som vises i dag i ACS Central Science , er tidligere MIT kandidatstuderende Austin Kruger og MIT postdoc Spencer Brucks.

Inspireret af slim

Kiessling og Ribbeck gik sammen om at forsøge at skabe slim-inspirerede materialer i 2018, med midler fra en professor Amar G. Bose Research Grant. De primære byggesten i slim er muciner - lange, flaskebørste-lignende proteiner med mange sukkermolekyler kaldet glykaner knyttet. Ribbeck har opdaget, at disse muciner forstyrrer mange nøglefunktioner af infektiøse bakterier, herunder deres evne til at udskille toksiner, kommunikere med hinanden, og binder til cellulære overflader.

Disse funktioner har fået mange forskere til at forsøge at generere kunstige versioner, der kan hjælpe med at forhindre eller behandle bakteriel infektion. Imidlertid, muciner er så store, at det har været svært at replikere deres struktur nøjagtigt. Hver mucinpolymer har en lang rygrad bestående af tusindvis af aminosyrer, og mange forskellige glykaner kan knyttes til disse rygrad.

I den nye undersøgelse, forskerne besluttede at fokusere på polymerens rygrad. For at prøve at kopiere dens struktur, de brugte en reaktion kaldet ringåbningsmetatesepolymerisation. Under denne type reaktion, en carbonholdig ring åbnes for at danne et lineært molekyle indeholdende en carbon-carbon dobbeltbinding. Disse molekyler kan derefter forbindes til lange polymerer.

I 2005, Schrock delte Nobelprisen i kemi for sit arbejde med at udvikle katalysatorer, der kan drive denne type reaktion. Senere, han udviklede en katalysator, der specifikt kunne give produkternes "cis"-konfiguration. Hvert carbonatom i dobbeltbindingen har normalt en anden kemisk gruppe knyttet til sig, og i cis-konfigurationen, begge disse grupper er på samme side af dobbeltbindingen. I "trans"-konfigurationen, grupperne er på hver sin side.

For at skabe deres polymerer, forskerne brugte Schrocks katalysator, som er baseret på wolfram, at danne cis-versioner af mucinmimetiske polymerer. De sammenlignede disse polymerer med dem, der blev produceret af en anden, ruthenium-baseret katalysator, som skaber transversioner. De fandt ud af, at cis-versionerne var meget mere lig naturlige muciner - dvs. de dannede sig meget aflange, vandopløselige polymerer. I modsætning, transpolymererne dannede kugler, der klumpede sig sammen i stedet for at strække sig ud.

Efterligner muciner

Forskerne testede derefter de syntetiske muciners evne til at efterligne funktionerne af naturlige muciner. Når de udsættes for toksinet produceret af Vibrio cholerae, de aflange cis-polymerer var meget bedre i stand til at fange toksinet end trans-polymererne, fandt forskerne. Faktisk, de syntetiske cis-mucin-efterligninger var endnu mere effektive end naturligt forekommende muciner.

Forskerne fandt også ud af, at deres aflange polymerer var meget mere opløselige i vand end transpolymererne, hvilket kunne gøre dem nyttige til applikationer som øjendråber eller fugtighedscreme til huden.

Nu hvor de kan skabe syntetiske muciner, der effektivt efterligner den ægte vare, forskerne planlægger at undersøge, hvordan mucins funktioner ændres, når forskellige glykaner er knyttet til rygraden. Ved at ændre sammensætningen af ​​glykanerne, de håber at udvikle syntetiske muciner, der kan dæmpe virulensveje for en række mikrober.

"Vi tænker på måder til endnu bedre at efterligne muciner, men denne undersøgelse er et vigtigt skridt i at forstå, hvad der er relevant, " siger Kiessling.