Asymmetrisk syntese af aziridin med en ny katalysator kan hjælpe med at udvikle nye lægemidler

Medmindre du har studeret kemi på college, det er usandsynligt, at du er stødt på navnet aziridin. En organisk forbindelse med molekylformlen, C ₂ H ₄ NH, aziridiner er velkendte blandt medicinske kemikere, der gør brug af forbindelsen til at fremstille farmaceutiske lægemidler såsom Mitomycin C, et kemoterapeutisk middel kendt for dets antitumoraktivitet. Specifikt, aziridiner er, hvad kemikere kalder enantiomerer - molekyler, der er spejlbilleder af hinanden og ikke kan overlejres på hinanden. En ejendommelighed ved enantiomerer er, at den biologiske aktivitet af en er forskellig fra dens spejlbillede, og kun en af ​​dem er ønskelig til fremstilling af lægemidler. Kemikere, derfor, regelmæssigt vælge asymmetriske eller enantioselektive synteseteknikker, der giver den ønskede enantiomer i større mængder.

En sådan teknik, der for nylig har tiltrukket sig opmærksomhed fra et synspunkt om farmaceutisk syntese, involverer brugen af ​​oxazoloner - kemiske forbindelser med den molekylære formel C ₃ H ₃ INGEN ₂ — at fremstille aziridiner. "Oxazoloner er velkendte for deres alsidighed til at give biologisk aktive forbindelser, " forklarer professor Shuichi Nakamura fra Nagoya Institute of Technology (NITech), Japan, der studerer asymmetriske reaktioner, "Imidlertid, de enantioselektive reaktioner af 2H-aziriner med oxazoloner har ikke været særlig frugtbare, på trods af at det er blevet udråbt som en af ​​de mest effektive metoder til at syntetisere aziridiner."

I en ny undersøgelse offentliggjort for nylig i Økologiske bogstaver , Prof. Nakamura sammen med sine kolleger fra NITech og Osaka University, Japan, undersøgte dette problem, og i et betydeligt gennembrud, formået at opnå aziridin-oxazolonforbindelser i høje udbytter (99%) samt høj enantioselektivitet eller renhed (98%). Ud over, holdet brugte en original katalysator, de udviklede, til at katalysere de reaktioner, de studerede.

Holdet startede med at opvarme α-azidacrylater ved 150°C i et organisk opløsningsmiddel tetrahydrofuran (THF) for at fremstille 2H-aziriner og derefter reagerede dem med oxazoloner i nærvær af forskellige organokatalysatorer for at producere forskellige aziridin-oxazolonforbindelser. I særdeleshed, holdet undersøgte effekten af ​​katalysatoren cinchonin og forskellige heteroarencarbonyl- og heteroarensulfonylgrupper i organokatalysatorer afledt af cinchona-alkaloider og fandt ud af, at reaktioner med katalysatorer med enten en 2-pyridinsulfonylgruppe eller en 8-quinolinsulfonylgruppe gav både et højt udbytte (81-99% ) samt høj enantiopenhed (93-98%). Ud over, videnskabsmænd observerede, at reaktionen mellem en 2H-azirin indeholdende en ethylestergruppe og en oxazolon med en 3, 5-dimethoxyphenylgruppe i nærvær af katalysatoren med 8-quinolinesulfonylgruppe gav også høje udbytter (98-99%) samt enantiopurity (97-98%).

Holdet gik derefter videre til at undersøge reaktionen mellem 2H-azirin med ethylestergruppe og et bredere udvalg af oxazoloner i nærværelse af katalysatoren med 8-quinolinesulfonylgruppe. I alle reaktionerne observerede de høje udbytter (77-99 %) og enantiurenheder (94-99 %) undtagen én for tilfældet med en oxazolon, der bærer en benzylgruppe og katalysatoren med 2-pyridylsulfonylgruppe, der kun gav et moderat udbytte ( 61 %) og renhed (86 %). I øvrigt, de var i stand til at omdanne de opnåede aziridiner til forskellige andre enantiomerer uden tab af renhed.

Endelig, holdet foreslog en katalytisk mekanisme og en overgangstilstand for reaktionen af ​​2H-aziriner med oxazoloner, hvor katalysatoren aktiverer både oxazolonen og 2H-azirinen, som derefter reagerer for at give et tilsætningsprodukt, der, på tur, giver aziridinen med regenerering af katalysatoren.

Mens den detaljerede mekanisme endnu ikke er klarlagt, forskere er begejstrede over deres resultater og ser frem til metodens anvendelse i medicin og farmakologi. "Det har potentialet til at give folk ny medicin og skabe nye lægemidler såvel som lægemiddelkandidater, som i øjeblikket er svære at syntetisere. katalysatoren anvendt i denne undersøgelse kan bruges til mange andre stereoselektive syntetiske reaktioner, " bemærker en optimistisk prof. Nakamura.

Nogle fascinerende konsekvenser at overveje helt sikkert!