En vigtig tilføjelse til kemikere værktøjskasse til opbygning af nye molekyler

Kemikere ved Scripps Research har løst et mangeårigt problem inden for deres område ved at udvikle en metode til at lave en yderst nyttig og tidligere meget udfordrende form for modifikation af organiske molekyler. Gennembruddet letter processen med at ændre en række eksisterende molekyler til værdifulde applikationer, såsom at forbedre styrken og varigheden af ​​lægemidler.

Den fleksible nye metode, til "rettet C-H-hydroxylering med molekylært oxygen, "gør, hvad kun naturlige enzymer har været i stand til at gøre indtil nu. Det er beskrevet i et papir i denne uge i Videnskab .

"Vi forventer, at denne metode vil blive anvendt bredt til opbygning af potentielle nye lægemiddelmolekyler og til at ændre og endda genbruge eksisterende lægemidler, "siger hovedforsker Jin-Quan Yu, Ph.d., Bristol Myers Squibb -stolen i kemi ved Scripps Research. Yu er også Frank og Bertha Hupp -professor i kemi.

De fleste lægemidler og utallige andre kemiske produkter er små organiske molekyler baseret på rygrad af carbonatomer. Nogle gange indeholder rygraden et ikke-carbonatom såsom nitrogen i stedet for et carbon, i så fald kaldes det en heterocyklus.

Kemikere i det sidste århundrede har gjort enorme fremskridt med at finde måder at samle sådanne molekyler ved hjælp af trinvise kemiske reaktioner-en proces, de kalder organisk syntese. Men nogle meget ønskede samlingstrin har været vanskelige eller umulige ved hjælp af syntetiske metoder.

En af disse er udskiftning af et hydrogenatom, som som standard pryder rygradene, med en parring af et oxygen- og brintatom kaldet et hydroxyl. Kemikere vil gerne kunne foretage en sådan udskiftning hvor som helst på en carbonring, ved hjælp af almindelig O ₂ som kilde til iltatomer. Imidlertid, låne et iltatom fra O ₂ er meget udfordrende, især ved modifikation af heterocykliske forbindelser. Selvom højt specialiserede og dedikerede enzymer i dyreceller, kendt som cytokrom P450 -enzymer, har udviklet sig til at katalysere denne type reaktion, indtil nu har ingen kemiker klaret bedriften med de mere fleksible værktøjer til organisk syntese.

Yu og hans team, som omfattede co-first forfattere Zhen Li og Zhen Wang, fundet en måde at gøre dette på, ved hjælp af en usædvanlig reaktionsaktiverende "katalysator". Katalysatoren omfatter et atom af ædelmetal palladium, som er meget udbredt i organisk syntese for sin evne til at bryde de bindinger, der binder hydrogenatomer til organiske molekylers kulstofskeletter.

Men nøgleingrediensen i katalysatoren er et lille organisk molekyle kaldet pyridon, som fungerer som en slags håndtag - en "ligand" - på palladium. Denne ligand muliggør i det væsentlige palladiumdrevne fjernelser af hydrogener og vedhæftninger af hydroxyler, på en måde mere fleksibel end nogensinde før, ved at ændre sin egen identitet-formforskydning, frem og tilbage, mellem pyridon og et nært beslægtet molekyle kaldet pyridin. Kemikere kalder sådanne par af interkonverterende molekyler "tautomerer."

Yu og hans kolleger demonstrerede lethed og værdi af den nye metode ved at bruge den til at ændre en række eksisterende lægemidler, herunder det blodtrykssænkende telmisartan, gigtlægemidlet probenecid, og den antiinflammatoriske meclofenaminsyre.

"Med denne katalysator og dens tautomere ligand kan vi komme uden om mange af de traditionelle begrænsninger for, hvor hydroxyleringer kan foretages, når vi bygger nye molekyler eller ændrer eksisterende, "Siger Yu.