Design af mindre vanedannende opioider gennem kemi

Hvad hvis der var en måde for smertepatienter at få al den smertelindrende kraft af opioider uden nogen af ​​de vanedannende bivirkninger?

Opioider er en af ​​de mest kraftfulde smertestillende medicin, der findes, men millioner af amerikanere har kæmpet med misbrug af receptpligtige opioider, efter at de er blevet afhængige af den følelse af ro og eufori, de også fremkalder. Men ny forskning tyder på, at der kan være en måde at kemisk skræddersy opioider for at reducere deres vanedannende potentiale.

Den første bølge af opioidepidemien i USA begyndte i 1990'erne. I 2015 cirka 11,5 millioner amerikanere kæmpede med misbrug af receptpligtige opioider. Centers for Disease Control and Prevention anslår, at næsten 500, 000 mennesker døde af opioidoverdosis fra 1999 til 2019. Nylige rapporter har vist, at denne igangværende sundhedskrise kun er blevet intensiveret under COVID-19-pandemien. USA nåede rekord på 93, 000 overdosisdødsfald i 2020, en stigning på 29 % i forhold til året før.

Mange mennesker med opioidafhængighed rapporterer, at de bruger disse stoffer til at lindre fysisk smerte:Kronisk smertebehandling er en førende årsag til opioidmisbrug. Men der er i øjeblikket ingen tilsvarende medicin, der er i stand til at give det samme niveau af smertelindring uden den potentielle risiko for afhængighed.

Et mindre vanedannende opioid, imidlertid, kunne være et vigtigt redskab til at håndtere opioidepidemien. Jeg er en fysisk kemiker interesseret i dette problem, og min forskergruppe brugte beregningskemi til at undersøge, hvordan opioider som morfin kan redesignes til at målrette mod specifikke smerteområder uden at påvirke hjernen.

Opioiders biokemi

Der er mange forskellige klasser af opioider, der varierer i kemisk struktur. Imidlertid, alle opioider indeholder den samme type kemiske gruppe, der dikterer deres biokemiske aktivitet. Morfin, oxycodon og hydrocodon tilhører den samme hovedklasse af epoxymorphinan opioider og deler næsten identiske kemiske strukturer.

Fentanyl, på den anden side, tilhører phenylpiperidinklassen af ​​opioider og ser helt anderledes ud.

De kemiske strukturer af disse molekyler vil være lidt af mysterium, hvis du ikke har taget en organisk kemi klasse før. Imidlertid, vi kan forenkle billedet ved at fokusere på, hvad der er fælles mellem dem. Begge molekyler indeholder et nitrogen, der er en del af det, der kaldes en amingruppe. Denne gruppe kan blive positivt ladet via en kemisk reaktion, der sker i vandbaserede miljøer såsom blodbanen.

Denne positivt ladede struktur er den biokemisk aktive form af opioiden - den vil ikke have nogen effekt på din krop, før den får denne positive ladning. Den positive ladning på nitrogenet hjælper disse lægemidler med at binde sig til målstedet, hvor smerten opstår, og give lindring.

Det typiske surhedsniveau i den gennemsnitlige persons krop giver ideelle betingelser for, at morfin og fentanyl bliver positivt ladet. Det betyder, at næsten alt det stof, der indtages, vil være biokemisk aktivt i hele kroppen. Uanset om det er i hjernen eller på skadestedet, celler over hele kroppen vil mærke virkningen af ​​lægemidlet.

Gør opioider mindre vanedannende

Mange af opioiders vanedannende egenskaber skyldes den følelse af ro og eufori, de fremkalder i hjernen. For tilstande som gigt og sår og postoperative smerter, imidlertid, disse lægemidler skal kun målrette de syge eller skadede områder af kroppen for at give smertelindring. Spørgsmålet, forskerne står over for, er, om det er muligt at begrænse effekten af ​​opioider til bestemte områder af kroppen uden at påvirke hjernen.

En for nylig foreslået løsning fokuserer på surhedsforskellen mellem skadet og sundt væv. Skadet væv er mere surt end sundt væv på grund af en proces kendt som acidose, hvor mælkesyre og andre sure biprodukter produceret af beskadiget væv samles. Dette betyder, at et opioid potentielt kan ændres til at være positivt ladet og kun aktivt i skadet væv, mens den forbliver neutral og inaktiv i normalt væv. Lægemidlet ville kun være biokemisk aktivt ved et højere surhedsniveau end fundet i sundt væv.

Denne teori blev først udforsket ved hjælp af fentanyl. Forskere fandt ud af, at indførelsen af ​​et fluor (F) atom nær nitrogenet i amingruppen kan sænke surhedsgraden, hvor fentanyl er aktivt, hvilket gør den mindre tilbøjelig til at være aktiv ved kroppens normale surhedsgrad.

Tilsætning af fluor til fentanyl viste øget opioidaktivitet i de mere sure tilstande i skadet væv sammenlignet med sundt væv. Det betød, at stoffet kun "tændte" i dele af kroppen, der havde brug for smertelindring. Ud over, det viste et fald i de alvorlige bivirkninger forbundet med opioider, som vanedannende potentiale og unormalt nedsat vejrtrækning, mens den stadig giver smertelindring.

Mine kolleger og jeg har for nylig udvidet denne ramme til morfin. Vi viste, at lignende fluorsubstitutioner også kan justere morfins aktive surhedsgrad til specifikt at målrette mod skadet væv. I betragtning af at molekyler i samme klasse af opioider som morfin deler lignende strukturer, vi mener, at denne tilgang også ville fungere i andre opioider som hydrocodon og oxycodon.

Effektiv behandling af smerte uden at sætte patienter i fare for afhængighed er fortsat et betydeligt problem i sundhedsvæsenet. Denne tilgang er kun blevet testet i laboratoriemiljøer og er muligvis ikke på apoteker i nogen tid, hvis nogensinde. Men kemisk ændring af eksisterende opioider er en lovende vej mod at udvikle lægemidler, der lindrer smerte uden at forårsage afhængighed.

Denne artikel er genudgivet fra The Conversation under en Creative Commons-licens. Læs den originale artikel.