Forskere opdager skjult SARS-CoV-2-port, der åbner for at tillade COVID-infektion

Siden de tidlige dage af COVID-pandemien, forskere har aggressivt forfulgt hemmelighederne bag de mekanismer, der gør det muligt for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) at trænge ind og inficere sunde menneskelige celler.

Tidligt i pandemien, University of California San Diegos Rommie Amaro, en beregningsmæssig biofysisk kemiker, hjalp med at udvikle en detaljeret visualisering af SARS-CoV-2 spike-proteinet, der effektivt låser sig på vores cellereceptorer.

Nu, Amaro og hendes forskerkolleger fra UC San Diego, University of Pittsburgh, University of Texas i Austin, Columbia University og University of Wisconsin-Milwaukee har opdaget, hvordan glykaner - molekyler, der udgør en sukkerholdig rest rundt om kanterne af spikeproteinet - fungerer som infektionsporte.

Udgivet 19. august i tidsskriftet Naturkemi , en forskningsundersøgelse ledet af Amaro, co-senior forfatter Lillian Chong ved University of Pittsburgh, førsteforfatter og UC San Diego kandidatstuderende Terra Sztain og co-first forfatter og UC San Diego postdoc-stipendiat Surl-Hee Ahn, beskriver opdagelsen af ​​glycan "porte", der åbner for at tillade SARS-CoV-2 adgang.

"Vi fandt i det væsentlige ud af, hvordan spidsen faktisk åbner og inficerer, " sagde Amaro, en professor i kemi og biokemi og en seniorforfatter til det nye studie. "Vi har låst op for en vigtig hemmelighed bag stigningen i, hvordan den inficerer celler. Uden denne port er virussen dybest set gjort ude af stand til at blive smittet."

Amaro mener, at forskerholdets gate-opdagelse åbner potentielle muligheder for nye terapier til at modvirke SARS-CoV-2-infektion. Hvis glykanporte kunne låses farmakologisk i lukket position, så forhindres virussen effektivt i at åbne for indtrængen og infektion.

Piggens belægning af glykaner hjælper med at bedrage det menneskelige immunsystem, da det fremstår som intet andet end en sukkerholdig rest. Tidligere teknologier, der afbildede disse strukturer, afbildede glykaner i statiske åbne eller lukkede positioner, som i starten ikke tiltrak den store interesse fra videnskabsmænd. Supercomputing-simuleringer gjorde det muligt for forskerne at udvikle dynamiske film, der afslørede glykanporte, der aktiveres fra en position til en anden, tilbyder en hidtil uset del af infektionshistorien.

"Vi var faktisk i stand til at se åbningen og lukningen, " sagde Amaro. "Det er en af ​​de virkelig fede ting, som disse simuleringer giver dig - evnen til at se virkelig detaljerede film. Når du ser dem, indser du, at du ser noget, som vi ellers ville have ignoreret. Du ser bare på den lukkede struktur, og så ser du på den åbne struktur, og det ligner ikke noget særligt. Det er kun, fordi vi fangede filmen af ​​hele processen, at man rent faktisk ser det gøre sit.

"Standardteknikker ville have krævet årevis at simulere denne åbningsproces, men med mit laboratoriums 'vægtede ensemble' avancerede simuleringsværktøjer, vi var i stand til at fange processen på kun 45 dage, " sagde Chong.

De beregningsintensive simuleringer blev først kørt på Comet ved San Diego Supercomputer Center ved UC San Diego og senere på Longhorn ved Texas Advanced Computing Center ved UT Austin. En sådan computerkraft gav forskerne udsigter på atomniveau af spidsproteinreceptorbindingsdomænet, eller RBD, fra mere end 300 perspektiver. Undersøgelserne afslørede glycan "N343" som den knudepunkt, der prikker RBD fra "ned" til "op" position for at give adgang til værtscellens ACE2-receptor. Forskerne beskriver N343-glycanaktivering som svarende til en "molekylær kobensmekanisme".

Jason McLellan, en lektor i molekylær biovidenskab ved UT Austin og hans team skabte varianter af spikeproteinet og testede for at se, hvordan mangel på glycan-porten påvirkede RBD's evne til at åbne.

"Vi viste, at uden denne port, spidsproteinets RBD kan ikke tage den konformation, det har brug for for at inficere celler, " sagde McLellan.