Mulige nye antivirale midler mod COVID-19, herpes

Ud over antistoffer og hvide blodlegemer, immunsystemet anvender peptider til at bekæmpe vira og andre patogener. Syntetiske peptider kunne forstærke dette forsvar, men holder ikke længe i kroppen, så forskere udvikler stabile peptidmimikere. I dag, Forskere rapporterer succes med at bruge efterligninger kendt som peptoider til at behandle dyr med herpesvirusinfektioner. Disse små syntetiske molekyler kunne en dag helbrede eller forhindre mange slags infektioner, inklusive COVID-19.

Forskerne vil præsentere deres resultater på efterårsmødet i American Chemical Society (ACS).

"I kroppen, antimikrobielle peptider såsom LL-37 hjælper med at holde virus, bakterie, svampe, kræftceller og endda parasitter under kontrol, siger Annelise Barron, Ph.D., en af ​​projektets hovedefterforskere. Men peptider fjernes hurtigt af enzymer, så de er ikke ideelle lægemiddelkandidater. I stedet, hun og hendes kolleger efterlignede de vigtigste biofysiske egenskaber ved LL-37 i mindre, mere stabile molekyler kaldet peptoider. "Peptoider er nemme at lave, " siger Barron, som er på Stanford University. "Og i modsætning til peptider, de nedbrydes ikke hurtigt af enzymer, så de kunne bruges i en meget lavere dosis."

Peptider består af korte sekvenser af aminosyrer, med sidekæder bundet til kulstofatomer i molekylernes rygrad. Denne struktur er let brudt fra hinanden af ​​enzymer. I peptoider, sidekæderne er i stedet knyttet til nitrogener i den molekylære rygrad, danner en struktur, der modstår enzymer. De blev først skabt i 1992 af Chiron Corp.'s Ronald Zuckermann, Ph.D., senere Barrons postdoktorale rådgiver. I modsætning til andre typer peptidefterligninger, der kræver besværlige, flertrins organisk kemi at producere, peptoider er enkle og billige at lave med en automatiseret synthesizer og let tilgængelige kemikalier, hun siger. "Du kan lave dem næsten lige så nemt, som du laver brød i en bagemaskine."

Barron, Zuckermann, Gill Diamond, Ph.D., fra University of Louisville og andre grundlagde Maxwell Biosciences for at udvikle peptoider som kliniske kandidater til at forebygge eller behandle virusinfektioner. De rapporterede for nylig resultater med deres nyeste peptoidsekvenser, som var designet til at være mindre giftige for mennesker end tidligere versioner. I laboratorieretter, forbindelserne inaktiverede SARS-CoV-2, som forårsager COVID-19, og herpes simplex virus-1 (HSV-1), som forårsager forkølelsessår, gør vira ude af stand til at inficere dyrkede humane celler.

Nu, forskerne rapporterer in vivo resultater, viser, at peptoiderne sikkert forhindrede herpesinfektioner hos mus, når de blev duppet på deres læber. Diamonds team udfører yderligere eksperimenter for at bekræfte musefundene. Ud over, de vil undersøge peptoidernes effektivitet mod HSV-1-stammer, der er resistente over for acyclovir, den bedste aktuelle, US Food and Drug Administration-godkendte antivirale behandling for denne tilstand, siger Barron.

Forskerne gør sig også klar til at teste peptoider for aktivitet mod SARS-CoV-2 i mus. "COVID-19-infektion involverer hele kroppen, når nogen bliver rigtig syg af det, så vi vil lave denne test intravenøst, samt se på levering til lungerne, " siger Barron.

Men disse antimikrobielle molekyler kunne have mange flere anvendelser. Arbejdet er i gang hos Stanford for at udforske deres indvirkning på øre- og lungeinfektioner. Og Barron har sendt peptoidprøver til eksperter i andre laboratorier for at teste mod en række vira, med lovende resultater i laboratorieundersøgelser mod influenza, forkølelsesvirus, og hepatitis B og C. "I deres in vitro undersøgelser, et hold fandt ud af, at to af peptoiderne var de mest potente antivirale midler, der nogensinde er identificeret mod MERS og ældre SARS-coronavirus, " siger Barron. Andre laboratorier tester peptoiderne som anti-svampemidler til luftveje og tarm og som anti-infektiøse belægninger til kontaktlinser, katetre og implanterede hofte- og knæled.

Diamond og Barron studerer, hvordan disse bredspektrede forbindelser virker. De ser ud til at gennembore og bryde op i den virale kappe og binder sig også til virusets RNA eller DNA. Denne flerstrengede mekanisme har den fordel at inaktivere virussen, i modsætning til standard antivirale midler, som forsinker viral replikation, men stadig tillader vira at inficere celler, siger Barron. Det gør det også mindre sandsynligt, at patogener kan udvikle resistens.

Barron forventer, at kliniske forsøg begynder inden for året. Hvis det lykkes, hun siger, peptoider kunne gives som et forebyggende middel - f.eks. før flyrejser for at beskytte en passager mod COVID-19 – eller efter en infektion tager fat, som når en person mærker den afslørende prikken af ​​et kommende forkølelsessår.