Nyt lægemiddel har potentiale til at vende SARS-CoV-2-virus mod sig selv

Et nyt lægemiddel designet af forskere ved Scripps Research kan gøre COVID-19-virussen til en varsel om sin egen undergang.

Lægemidlet, NMT5, beskrevet i Nature Chemical Biology september 2022 overtræk SARS-CoV-2 med kemikalier, der midlertidigt kan ændre den humane ACE2-receptor – det molekyle, som virus normalt sætter sig fast på for at inficere celler. Det betyder, at når virussen er tæt på, blokeres dens vej ind i humane celler via ACE2-receptoren; i mangel af virussen kan ACE2 dog fungere som normalt.

"Det, der er så pænt ved dette lægemiddel, er, at vi faktisk vender virussen mod sig selv," siger seniorforfatter Stuart Lipton, MD, Ph.D., Step Family Endowed Chair og Scripps Research professor. "Vi bevæbner det med små molekylære sprænghoveder, der ender med at forhindre det i at inficere vores celler; det er vores hævn over virussen."

Før COVID-19-pandemien havde Lipton og hans kolleger længe studeret variationer af lægemidlet memantin, som Lipton udviklede og patenterede i 1990'erne til behandling af neurologiske sygdomme som Alzheimers. Mens memantin stammer fra et lægemiddel mod influenza, der blev brugt i 1960'erne, begyndte klinikere at undersøge det for yderligere sygdomme, efter at de bemærkede, at en kvinde med Parkinsons symptomer blev forbedret, da hun tog stoffet mod influenza.

"Mit team havde gjort disse antivirale lægemidler bedre for hjernen, og da COVID-19 dukkede op, spekulerede vi på, om vi også i processen havde lavet nogle af dem bedre antivirale midler," siger Lipton.

Lipton og hans team testede et bibliotek af forbindelser, der ligner memantin i overordnet struktur, men dækket med yderligere farmakologiske sprænghoveder. De udpegede lægemiddelkandidaten betegnet NMT5 som havende to nøgleegenskaber:Den kunne genkende og binde sig til en pore på overfladen af ​​SARS-CoV-2, og den kunne kemisk modificere menneskelig ACE2 ved at bruge et fragment af nitroglycerin som sprænghoved. Gruppen indså, at dette kunne gøre virussen til et transportmiddel for dens egen død.

I det nye papir karakteriserede og testede Liptons gruppe NMT5 i isolerede celler såvel som dyr. De viste, hvordan NMT5 binder sig tæt til SARS-CoV-2-viruspartikler, når vira bevæger sig gennem kroppen. Derefter afslørede de detaljerne om, hvordan stoffet tilføjer et kemikalie (svarende til nitroglycerin) til visse molekyler, hvis det kommer tæt nok på. Når virussen kommer tæt på ACE2 for at inficere en celle, oversættes det til NMT5, der tilføjer en "nitrogruppe" til receptoren. Når ACE2 modificeres på denne måde, ændres dens struktur midlertidigt – i omkring 12 timer – så SARS-CoV-2-virussen ikke længere kan binde sig til den og forårsage infektion.

"Det, der virkelig er smukt, er, at dette kun slår ned tilgængeligheden af ​​ACE2 lokalt, når virussen kommer til," siger Lipton. "Det slår ikke al ACE2's funktion ned andre steder i kroppen, hvilket muliggør normal funktion af dette protein."

I cellekultureksperimenter, der testede, hvor godt Omicron-varianten af ​​SARS-CoV-2 kan binde sig til humane ACE2-receptorer, forhindrede lægemidlet 95% af viral binding. Hos hamstere med COVID-19 sænkede NMT5 virusniveauer 100 gange, eliminerede blodkarskade i dyrenes lunger og forbedrede inflammation. Lægemidlet viste også effektivitet mod næsten et dusin andre varianter af COVID-19, herunder alfa-, beta-, gamma- og delta-stammer.

De fleste antivirale lægemidler virker ved direkte at blokere en del af en virus - hvilket kan presse virussen til at udvikle resistens over for lægemidlet. Da NMT5 kun bruger virussen som bærer, mener forskerne, at lægemidlet sandsynligvis vil være effektivt mod mange andre varianter af SARS-CoV-2.

"Vi forventer, at denne forbindelse vil fortsætte med at være effektiv, selvom nye varianter dukker op, fordi den ikke er afhængig af at angribe dele af virussen, der almindeligvis muterer," siger Chang-ki Oh, en senior videnskabsmand og førsteforfatter til det nye papir. .

Selvom de kun har undersøgt stoffet i dyremodeller, laver holdet nu en version af lægemidlet til evaluering til human brug, mens de udfører yderligere sikkerheds- og effektivitetsforsøg på dyr.

"Disse spændende resultater tyder på en ny vej til lægemiddeludvikling, der kræver lægemiddelkombinationer for effektivt pandemiberedskab," siger medforfatter Arnab Chatterjee, Ph.D.

Ud over Lipton, Oh og Chatterjee er forfatterne til det nye papir Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III og Thomas F. Rogers fra Scripps Research; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino og Rommie E. Amaro fra UCSD; og Cyrus Becker fra EuMentis Therapeutics, Inc. + Udforsk yderligere

Konstrueret multivalent selvsamlet bindeprotein mod SARS-CoV-2 RBD