Forskere udvikler grønnere og mere effektiv metode til fremstilling af næste generations antibiotika

Et internationalt hold af forskere har udviklet en metode til at ændre én klasse af antibiotika ved hjælp af mikroskopiske organismer, der producerer disse forbindelser naturligt.

Resultaterne, offentliggjort den 25. juli i Nature Chemistry , kunne føre til mere effektiv produktion af antibiotika, der er effektive mod lægemiddelresistente bakterier.

Holdet startede med en mikroorganisme, der er genetisk programmeret til at producere antibiotikumet erythromycin. Forskere fra Institut for Organisk Kemi og Kemi

Biologi ved det tyske Goethe-universitet undrede sig over, om systemet kunne ændres genetisk for at samle antibiotikummet med et ekstra fluoratom, hvilket ofte kan forbedre de farmaceutiske egenskaber.

"Vi havde analyseret fedtsyresyntese i flere år, da vi identificerede en del af et museprotein, som vi troede kunne bruges til rettet biosyntese af disse modificerede antibiotika, hvis det føjes til et biologisk system, der allerede kan lave den native forbindelse," sagde Martin Grininger, professor i biomolekylær kemi ved Goethe Universitet.

I samarbejde med David Shermans laboratorium ved University of Michigan, som er specialiseret i dette biologiske samlingssystem, brugte holdet proteinteknologi til at erstatte en del af systemets oprindelige maskineri med det funktionelt lignende musegen.

"Det er som at tage en motordel ud af en Mercedes og sætte den ind i en Porsche for at lave en bedre hybridmotor. Du får en Porsche-motor, der kan nye ting og fungerer endnu bedre," siger Sherman, der er fakultetsmedlem ved U-M Life Sciences Institute og professor i medicinsk kemi i College of Pharmacy.

"Vi kan nu drage fordel af denne proteinteknologi til at lave nye forbindelser, der har dette meget ønskværdige fluoratom, som kemikere har kæmpet for at tilføje til makrolidantibiotika i lang tid."

Grunden til, at dette tilsatte fluoratom er så ønskeligt, er, at det ikke kun ændrer strukturen af ​​det endelige produkt, men også produktets evne til at dræbe bakterier og arbejde sikkert hos patienter.

Erythromycin virker ved at binde sig til og blokere aktiviteten af ​​det bakterielle ribosom, som er afgørende for, at bakterier kan overleve. Nogle bakterier har udviklet måder at forhindre denne binding på, hvilket gør dem resistente over for behandling med antibiotika. Ændring af antibiotikummets struktur med et fluoratom overvinder den evolutionære fordel og genopretter forbindelsens evne til at bekæmpe bakterier.

Mens kemikere har udviklet metoder til at tilsætte fluor syntetisk, er processen besværlig og kræver brug af giftige kemiske reagenser. Den nye biosyntesemetode udviklet af forskerne fra Goethe Universitet og U-M overvinder disse udfordringer.

"Det er en meget spændende udvikling, fordi vi kan omgå alle de tidskrævende syntetiske trin og farlige kemikalier," sagde Sherman. "Vi har vist, at vi grundlæggende kan omprogrammere en organisme til at lave det fluorerede produkt direkte."

Forskerne understreger, at de fluorerede forbindelser stadig er et par år fra at være tilgængelige i klinikken. Men resultaterne giver en mere effektiv vej frem til udvikling af nye antibiotika og endda antivirale og anti-cancer medicin.

"Vores tilgang har vist sig at være vellykket på et lille sæt antibiotika, men det kan i sidste ende bruges til at udvikle en bred vifte af lægemidler med minimal brug af giftige kemikalier og biprodukter," sagde Grininger. + Udforsk yderligere

Proteinstruktur giver fingerpeg om lægemiddelresistensmekanismen