Orme som model for personlig medicin

At skræddersy en persons kost eller medicin baseret på deres genomer har været et mål for det medicinske samfund i årtier, men strategien har ikke haft stor succes, fordi folk metaboliserer kemikalier forskelligt. Et lægemiddel kan virke forskelligt for to patienter, fordi de har forskelligt stofskifte, hvilket kan være et resultat af genetiske, miljømæssige eller mikrobielle forskelle.

Forskere i BTI Professor Frank Schroeders laboratorium og kolleger har brugt en simpel rundorm, Caenorhabditis elegans, som en håndterbar eksperimentel model, der kan forbinde forskelle i genomer til forskelle i stofskiftet. Værket blev udgivet i Nature den 6. juli.

"Individer har forskelligt stofskifte, og det er vigtigt for, hvordan forskellige diæter, sygdomme og stoffer påvirker os," sagde Schroeder, en medkorresponderende forfatter til papiret. "Du skal finde ud af, hvordan du kan skræddersy biomedicinske anbefalinger til forskellige mennesker baseret på deres individuelle stofskifte."

At forstå en persons stofskifte baseret på deres genom er meget vanskeligt, fordi en menneskelig undersøgelse aldrig virkelig kan replikeres for at bekræfte eller afkræfte resultater, siger Schroeder, der også er professor i Institut for Kemi og Kemisk Biologi ved Cornell University.

"Hvis du indsamler data fra én person, vil du aldrig få mulighed for at prøve et andet individ med samme genetiske baggrund, alder, mikrobiom og miljøeksponering," sagde Schroeder. "Dette gør det ekstremt vanskeligt at opklare genetiske egenskaber, der er ansvarlige for forskellige stofskiftevarianter."

Rundormen C. elegans er perfekt egnet til jobbet, fordi deres stofskifte er overraskende lig menneskers, og de er selvbefrugtende hermafroditter, hvilket gør det muligt for forskere at opnå tusindvis af orme, der har identiske genomer.

"Hver stamme af C. elegans kan opfattes som et unikt individ," sagde Bennett Fox, en postdoktor i Schroeders laboratorium og første forfatter til papiret. "En anden stor fordel er den lette genomredigering i C. elegans, som gjorde det muligt for os at eksperimentere direkte med genredigerede stammer og teste vores hypoteser i levende dyr."

Forskerne så på fire "individuelle" stammer af orme:standardlaboratoriestammen, to vilde stammer fra Hawaii og en vild stamme fra Taiwan. Dyrene blev dyrket under standardiserede betingelser på samme udviklingstrin.

"Vi udførte umålrettet analyse ved hjælp af højopløsningsmassespektrometri og observerede mere end 20.000 unikke metabolitter, hvoraf størstedelen forbliver ukendte," sagde Fox. "Det var særligt spændende at finde stamme-specifikke metabolitter, forbindelser, der var stærkt beriget eller udtømt i en stamme i forhold til de tre andre stammer."

Forskerne fokuserede deres indsats på en gruppe af tidligere uidentificerede forbindelser, der blev belyst som konjugater mellem 3-hydroxypropionat (3HP) og flere aminosyrer (3HP-AA'er). 3HP er giftigt i høje niveauer og metaboliseres typisk af et enzym kaldet HPHD-1.

I en vild stamme af C. elegans fandt holdet en mutation i genet, der koder for HPHD-1, som resulterede i et enzym med nedsat funktion. Som reaktion på reduktion af funktionsmutationen øgede denne stamme produktionen af ​​3HP-AA'er, som forskerne antager, repræsenterer en afgiftningsmekanisme.

"Vi har vist én måde, at genetiske varianter kan manifestere sig i forskelle i stofskiftet," sagde Schroeder. "Og nu kan vi lede efter lignende eller analoge varianter hos mennesker."

"Vi viser, hvordan man kan afdække det genetiske grundlag for inter-individuel variation af metabolisme, og dette kan hjælpe området med personlig medicin til at leve op til dets løfte," tilføjede Schroeder.

Schroeder-laboratoriet, som har specialiseret sig i biokemi og identifikation af ukendte metabolitter, arbejdede sammen med Walhout-laboratoriet (systembiologi, metabolisme) ved University of Massachusetts Chan Medical School og Andersen-laboratoriet (naturlig variation, kvantitativ genetik) ved Northwestern University. Det var den unikke synergi og komplementære interesser i de tre laboratorier sammen, der resulterede i dette vigtige skridt fremad for modellering af metabolisme hos forskellige individer. + Udforsk yderligere

Forskere udvikler C. elegans som en model til at undersøge metabolisme variationer mellem individer