Store antal makrocykliske forbindelser, der er nødvendige for at udvikle lægemidler mod vanskelige sygdomsmål syntetiseret

Forskere ved EPFL har fundet en måde at syntetisere et stort antal makrocykliske forbindelser, som er nødvendige for at udvikle lægemidler mod vanskelige sygdomsmål.

Når farmaceutiske virksomheder begynder at lede efter en lægemiddelkandidat, bruger de en filtreringsproces kendt som "high-throughput screening." Her testes et stort antal forskellige kemiske forbindelser for at se, hvilke der vil binde sig til et protein, der er målet for den sygdom, de ønsker at adressere.

Farmaceutiske virksomheder har faktisk biblioteker med 1-2 millioner "småmolekyler"-forbindelser indsamlet over år. Men i mange tilfælde kan screening af klassiske småmolekyleforbindelser ikke identificere lægemiddelkandidater, blot fordi de ikke indeholder en forbindelse, der binder tilstrækkeligt stærkt til målet.

En løsning er blevet fundet i "makrocyklerne", en ny klasse af molekyler, der har vist sig at være ideelle til at binde vanskelige mål som proteiner med flade overflader eller endda proteiner bundet til andre proteiner. Problemet er, at nuværende makrocyklusbiblioteker kun indeholder mindre end 10.000 forbindelser, hvilket begrænser chancen for at finde lægemiddelkandidater, der kan binde et givet sygdomsmål.

Men en gruppe kemikere ved EPFL har nu fundet en måde at generere et stort antal makrocykler, som kan øge størrelsen af ​​tilgængelige biblioteker betydeligt. Gennembruddet, udgivet i Nature Communications , er arbejdet for gruppen af ​​professor Christian Heinis ved EPFL's School of Basic Sciences.

"Vores tilgang er baseret på at kombinere et stort antal 'm' af forskellige makrocykliske stilladser med et utal af 'n' kemiske fragmenter for at generere 'm×n' forskellige makrocykliske forbindelser," siger Heinis. "For eksempel genererede vi et bibliotek med 19.968 makrocykler ved at reagere 192 makrocykliske stilladser med 104 carboxylsyrefragmenter."

Med hjælp fra EPFL's Biomolecular Screening Facility udførte forskerne reaktionerne i små mængder på 40 nanoliter og ved at overføre reagenserne ved hjælp af akustiske bølger, hvilket er enormt hurtigt. Gennem miniaturiseringen og den høje hastighed blev biblioteket med 19.968 makrocykliske forbindelser sat sammen på kun en halv dag.

For at teste metoden afprøver ph.d. studerende, der leder projektet, Sevan Habeshian, brugte det til at udvikle nanomolære inhibitorer mod thrombin og MDM2:p53 protein-protein-interaktionen, som er lægemiddelmål for slagtilfælde og kræft.

I samarbejde med forskere fra universiteterne i Padova og Venedig fik holdet en røntgenstruktur af thrombininhibitoren, mens den bandt proteinet. "Den strukturelle analyse validerede tilgangen til at screene forbindelser indeholdende makrocykliske kerner og lateralt forbundne kemiske fragmenter," siger Habeshian.

"Vi anvender i øjeblikket tilgangen til at udvikle makrocykliske forbindelser til en række sygdomsmål, som farmaceutiske virksomheder kæmper for at generere lægemidler baseret på klassiske små molekyler for," siger Heinis. "I betragtning af den lille størrelse og den begrænsede polære overflade af makrocykliske forbindelser har de en høj chance for at passere gennem cellemembraner, hvilket betyder, at de kan bruges til at udvikle lægemidler til intracellulære mål eller endda lægemidler, der tages oralt." + Udforsk yderligere

Nye ringslutningsreaktioner til syntetisering af makrocykliske lægemiddelledninger