Programmeret celledød i cancerceller:Overvinde resistens gennem paraptose-inducerende forbindelser

Apoptose, en type programmeret celledød (PCD), er en biologisk proces, hvorigennem uønskede celler elimineres i flercellede organismer. I de fleste celler udløser visse proteiner kendt som "caspaser" apoptose. Denne proces er især vigtig for behandling af kræft, da inducering af celledød i kræftceller kan hjælpe med deres eliminering.

Bortset fra apoptose forekommer flere typer PCD'er i celler, herunder paraptose, nekroptose og autofagi. Af disse er paraptose den senest identificerede type PCD, som er forårsaget af tilstrømningen af ​​overskydende calcium i cellerne, hvilket fører til celledød.

Kræftceller bliver ofte resistente over for lægemidler, der inducerer apoptose og andre typer PCD'er. I sådanne tilfælde kunne inducering af paraptose, som ikke er afhængig af caspaser, fungere som en lovende anti-cancer behandling. Derfor er udviklingen af ​​forbindelser, der kan inducere paraptose i kræftceller, afgørende.

Til dette formål gennemførte et team af forskere fra Tokyo University of Science, ledet af Prof. Shin Aoki i samarbejde med Mr. Kohei Yamaguchi og Dr. Kenta Yokoi, en undersøgelse for at udvikle nye komplekse peptidhybrider med paraptose-inducerende potentiale. Denne undersøgelse blev offentliggjort i Bioconjugate Chemistry .

"Tidligere syntetiserede vi en iridiumkompleks-peptid-hybridforbindelse og observerede, at den inducerede celledød i kræftceller, hvilket var forskelligt fra apoptose. Da denne forbindelse var i modsætning til andre paraptose-inducerende forbindelser, ønskede vi at forstå dens mekanisme for paraptose-induktion. Vores mål er nu at syntetisere nye forbindelser og belyse, hvordan de inducerer paraptose i celler, før vi deler denne afgørende information med offentligheden," forklarer prof. Aoki, mens han diskuterer holdets motivation bag denne undersøgelse.

De nyligt syntetiserede forbindelser var sammensat af en triptycenkerne - et aromatisk kulbrinte - med to eller tre kationiske peptider lavet af aminosyrerne lysin og glycin (repræsenteret som KKKGG) gennem en C₈ alkyllinkerkæde i forskellige positioner af triptycenenhederne. Som et resultat blev der produceret tre triptycen-kernehybrider (TPH'er), nemlig 5, syn-6 og anti-6.

Holdet udførte efterfølgende eksperimenter på Jurkat-celler, en type udødeliggjorte humane lymfocytter, der bruges i forskning, for at forstå typen af ​​PCD, der forekom i disse celler ved behandling med syn-6 og anti-6. De fandt ud af, at døden i disse celler blev hæmmet af carbonylcyanid m-chlorphenylhydrazon (CCCP), som er et afkoblingsreagens og en hæmmer af mitokondriel calciumoptagelse, RuRed, som er en hæmmer af den mitokondrielle calciumkanal) og 2-aminoethoxydiphenylborat (2-APB), som er en hæmmer af D-inositol-1,4,5-trisphosphat-receptor. Imidlertid blev celledød ikke hæmmet af inhibitorer af de andre typer PCD'er.

Derfor udelukkede de autofagi, nekroptose og apoptose, hvilket bekræftede, at paraptose er en vigtig PCD-vej induceret af syn-6 og anti-6 i Jurkat-celler.

"Undersøgelser har indikeret, at TPH'erne syn-6 og anti-6 inducerer overførslen af ​​overskydende calcium fra det endoplasmatiske reticulum (ER) til mitokondrier, hvilket resulterer i et tab af mitokondrielt membranpotentiale. Det er meget sandsynligt, at disse fænomener er stærkt forbundet med fusionen af ​​ER med mitokondrierne, efterfulgt af cytoplasmatisk vakuolisering, hvilket resulterer i celledød," sagde prof. Aoki, da han blev spurgt, hvorfor disse to TPH'er blev udvalgt til undersøgelsen. TPH'erne syn-6 og anti-6 er mere hydrofile end andre TPH'er, hvilket også kan være en årsag til deres høje paraptose-inducerende anti-cancer potentiale.

Through additional imaging experiments, the team detected the presence of cytoplasmic vacuolization, elevated mitochondrial calcium concentrations, and the degradation of the ER in Jurkat cells treated with syn-6 and anti-6.

Based on previous findings, the team hypothesized that in Jurkat cells as well, the influx of calcium in the mitochondria might be facilitated by the close proximity of the ER and the mitochondria. As expected, they found that the ER and mitochondrial membranes were attached to one another, facilitating direct transfer of calcium.

These findings confirmed that Jurkat cells treated with syn-6 and anti-6 had undergone programmed cell death, owing to paraptosis. They also provide crucial information for the design of compounds that can be used as therapeutic agents against cancer and other diseases. + Udforsk yderligere

A metallopeptide targets and disrupts mitochondrial function in breast cancer stem cells