Lyser på et obskurt proteom

Massespektrometri baseret proteomik er big-data videnskaben om proteiner, der tillader overvågning af overfloden af ​​tusindvis af proteiner i en prøve på én gang. Derfor er det en særdeles velegnet udlæsning til at finde ud af, hvilke proteiner ethvert lille molekyle målretter mod. Et internationalt forskerhold har undersøgt dette ved hjælp af kemisk proteomik.

Histon deacetylase (HDAC) hæmmere er en klasse af lægemidler, der anvendes i onkologi. Et internationalt forskerhold, der involverer forskere ved det tekniske universitet i München (TUM), Cornell University i Ithaca (USA), det tyske cancerforskningscenter (DKFZ) i Heidelberg og Martin Luther University of Halle-Wittenberg har nu undersøgt virkningerne af nogle HDAC lægemidler mere detaljeret. Forskerne undersøgte, om disse epidrugs påvirker andre proteiner end de HDAC'er, som de er designet til at hæmme.

"For at gøre det er måldekonvolution ved kemisk proteomik den foretrukne metode. Derfor lavede vi først nye kemiske værktøjer - de såkaldte affinitetsmatricer - som ville give os mulighed for systematisk at profilere HDAC'erne," forklarer Dr. Guillaume Médard, gruppeleder for kemisk proteomik ved TUM-stolen for Proteomics and Bioanalytics ledet af prof. Bernhard Küster.

Profilering af HDAC-lægemidler ved kemisk proteomik

"Jeg profilerede 53 lægemidler, og de fleste af dem, men ikke alle, ramte deres tilsigtede HDAC-mål," sagde Severin Lechner, en doktorgradskandidat ved TUM School of Life Sciences. "Der var dog nogle overraskelser. Lægemidler brugt i hundredvis af videnskabelige undersøgelser var ikke så selektive, som det var blevet antaget. Mange havde yderligere mål, som ikke tidligere var kendt."

Disse resultater fremhæver styrken af ​​proteomiske tilgange, da de kan undersøge bindingen til tusindvis af proteiner på én gang. Endelig identificerede holdet adskillige molekyler med enestående selektivitet, hvilket gør dem til de foretrukne inhibitorer til fremtidige videnskabelige undersøgelser.

Mållandskabet for HDAC-lægemidler

"Det mest uventede fund var, at MBLAC2 er off-target for halvdelen af ​​de profilerede molekyler," fortsætter Lechner. Dette protein er ikke velkarakteriseret. Tilfældigvis forskede teamet af prof. Maurine Linder i Cornell i det på samme tid. De to grupper samarbejdede og bekræftede, at proteinet faktisk er forhindret i at udføre sin funktion i nærvær af lægemidlerne.

I samarbejde med gruppen af ​​professor Michael Pfaffl ved TUM undersøgte Lechner de antydede uforklarede fænotypiske virkninger af nogle lægemidler og beviste, at MBLAC2-hæmning eller nedbrydning fører til en ophobning af ekstracellulære vesikler i det ekstracellulære rum. Ekstracellulære vesikler er små membranbundne partikler, der udskilles af celler og transporteres gennem hele kroppen for at overføre biomolekyler og information mellem celler og væv.

Fundamental forskning for at fremstille morgendagens epidrugs

"Vi er begejstrede, fordi vi har afsløret en ny aktør inden for dette område af biologi, der især omfatter exosomer, som spiller afgørende roller inden for neurologi, immunologi og onkologi," forklarer Médard. "Vi designer nu molekyler, der kun rammer MBLAC2, så vi kan sondere dette obskure protein i en række modelsystemer."

Denne undersøgelse vil være nyttig for dem, der ønsker at bruge HDAC-hæmmere til at undersøge biologi eller til terapeutisk brug. Det hjælper med at vælge det rigtige kemiske værktøj. Det er også et værdifuldt sæt data for medicinske kemikere, der har brug for at forstå, hvordan kemiske strukturer relaterer til styrke og selektivitet for at fremstille morgendagens epidrugs.

Forskningen blev offentliggjort i Nature Chemical Biology . + Udforsk yderligere

Kliniske histondeacetylasehæmmere er effektive mod COVID-19