Lovende anticancer-molekyle identificeret

Forskere ved Kanazawa University i samarbejde med hold fra Toyama Prefectural University og BioSeeds Corporation rapporterer i ACS Applied Materials &Interfaces identifikation af et molekyle med øget antiproliferativ aktivitet i cancerceller. Den underliggende biomolekylære mekanisme er hæmningen af ​​et enzym, der overproduceres i flere typer kræft.

Vitamin D3 har vigtige biologiske funktioner, herunder opretholdelse af knoglemineraltæthed, hvilket minimerer risikoen for knoglebrud. Men D3-vitamin menes også at have anticanceraktivitet, da lave D3-vitaminniveauer og den tilhørende overproduktion af et enzym kaldet CYP24 er forbundet med en dårlig prognose for kræftpatienter. Molekyler, der begrænser eller hæmmer virkningen af ​​CYP24 og molekyler, der efterligner funktionen af ​​vitamin D3, er i dag meget undersøgt som potentielle antiproliferative midler til kræftbehandling.

Imidlertid har mange af de inhibitorer og D3-analoger, der er syntetiseret indtil videre, vist utilstrækkelig klinisk respons, såvel som uønskede bivirkninger. Nu har Madhu Biyani fra Kanazawa University og kolleger identificeret et DNA-afledt molekyle, der binder til og hæmmer funktionen af ​​CYP24 og viser lovende antiproliferativ aktivitet. Forskerholdet giver også detaljeret indsigt i de relevante molekylære processer, der er i spil.

Forskerne screenede et stort antal DNA-aptamerer - stykker af enkeltstrenget DNA med særlige tredimensionelle strukturer, der kan binde til specifikke målmolekyler og have en funktionel effekt ved binding. De ledte efter DNA-aptamerer, der binder til CYP24, men ikke til det lignende enzym CYP271B, som er ansvarligt for syntesen af ​​vitamin D3.

En indledende langliste på 18 aptamer-kandidater blev reduceret til 11 repræsentanter med specifikke molekylære strukturer. Forskerne kontrollerede CYP24-hæmningsaktiviteten af ​​de 11 repræsentative aptamerer in vitro. Fire kandidater, der resulterede i hæmning af CYP24, men ikke i hæmning af CYP27B1, var tilbage, hvoraf en (Apt-7) blev bibeholdt til yderligere undersøgelse.

Biyani og kolleger udførte simuleringer af Apt-7-binding til CYP24. Et molekylært docking-scenarie blev opnået, som de kontrollerede eksperimentelt ved at sammenligne adfærden af ​​en blanding af vitamin D3 og CYP24 med og uden Apt-7. Simuleringerne og eksperimenterne viste, at Apt-7 resulterer i hæmning af CYP24-aktivitet, og at det, der sker, er, at aptameren sandsynligvis interfererer med enzymets aktive sted. Forskerne udførte også højhastigheds atomkraftmikroskopi på bindingen af ​​CYP24 og Apt-7 i realtid, hvilket bekræftede det molekylære docking-scenarie opnået fra simuleringer.

Endelig undersøgte forskerholdet effekten af ​​Apt-7 på celleniveau ved at introducere molekylet til kræftceller. De observerede signifikant CYP24-hæmning for en cancercellelinje, der er kendt for at overudtrykke CYP24-enzymet, hvilket viser antiproliferativ aktivitet. Citerer Biyani og kolleger, disse resultater "klart karakteriserede og foreslog, at et DNA-aptamer-baseret molekyle kunne være en lovende hovedkandidat til anticancerterapi." + Udforsk yderligere

Forskere udvikler en ny beregningsmodel til generering af aptamer med brede applikationer