Opdagelse af nye lægemidler er en lang og dyr proces:Kemiske forbindelser, som duper screeningsværktøjer, gør det endnu sværere

Moderne lægemiddelopdagelse er en dyr og kompliceret proces. Hundredvis af videnskabsmænd og mindst et årti er ofte påkrævet for at producere en enkelt medicin. Et af de mest kritiske trin i denne proces er det første - at identificere nye kemiske forbindelser, der kan udvikles til nye lægemidler.

Forskere er stærkt afhængige af bioassays for at identificere potentielle lægemiddelkandidater. Disse test måler en forbindelses evne til at virke på et biologisk mål af interesse. Kandidater, der viser sig som et "hit" ved at interagere med et mål af interesse (såsom at passe ind i et bindingssted på målet), går videre til yderligere undersøgelse og udvikling. Fremskridt inden for teknologi kaldet high-throughput screening har gjort det muligt for forskere at køre tusindvis af forbindelser gennem bioassays på kort tid, hvilket i væsentlig grad strømliner processen.

Men nogle af disse "hits" interagerer faktisk ikke med målet efter hensigten. Og for den uforsigtige forsker kan dette føre ned i et kaninhul af tabt tid og penge.

Jeg er en medicinsk kemiker, som har arbejdet inden for lægemiddelopdagelse i over 26 år, og en af ​​de største udfordringer, jeg har stået over for i min forskning, er at udvælge gode kandidater fra lægemiddelscreeningstest. En særlig kategori af forbindelser, kendt som pan-assay interference compounds eller PAINS, er en almindelig faldgrube.

Hvad er PAINS?

Bioassays involverer at placere en kemisk forbindelse sammen med målet af interesse og måle styrken af ​​deres interaktion. Forskere vurderer interaktionsstyrke ved hjælp af en række metoder afhængigt af, hvordan bioassayet er designet. Et almindeligt analysedesign udsender lys, når der er en interaktion, hvor lysets intensitet afhænger af styrken af ​​interaktionen.

SMERTER henviser til forbindelser, der ofte kommer op som falske positive under screeningsprocessen. På grund af visse karakteristika ved disse molekyler kan de interagere med et mål på uspecifikke eller uventede måder. Nogle kan endda reagere kemisk med målet. Så selvom PAINS kan komme op som et hit på en skærm, betyder det ikke nødvendigvis, at de rent faktisk gør, hvad forskerne håbede, de ville gøre. Almindelige værste lovovertrædere omfatter forbindelser som quinoner, katekoler og rhodaniner.

Der er en række måder, hvorpå PAINS duperer bioassays.

Nogle SMERTER har egenskaber, der får dem til at udsende lys (eller fluorescere) under visse forhold. Da mange bioassays registrerer lys som et signal for et hit, kan dette forvirre analyseaflæsningen og resultere i en falsk positiv.

Andre SMERTER kan fungere som redoxcykler i bioassays – producerer hydrogenperoxid, der kan blokere målet og blive misforstået som et hit.

På samme måde danner nogle SMERTER kolloide aggregater - klumper af molekyler, der interfererer med målet af interesse ved at absorbere det eller modificere den molekylære struktur. I sjældne tilfælde kan disse klumper endda fremkalde en ønsket interaktion med målet af interesse på grund af deres store størrelse.

Spor urenheder tilovers fra fremstillingen kan også fremkalde en PAINS-reaktion.

For at gøre tingene endnu mere komplicerede, fordi PAINS reagerer meget stærkere med mål end de fleste forbindelser, der er sande lægemiddelkandidater, fremstår PAINS ofte som de mest lovende hits i screening.

Hvad kan man gøre ved PAINS?

Anslået 5% til 12% af forbindelserne i screeningsbibliotekerne, som akademiske institutioner bruger til lægemiddelopdagelse, består af SMERTER. Forskere vildledt af en falsk positiv kan spilde meget tid, hvis de forsøger at udvikle disse forbindelser til brugbare lægemidler.

Siden forskere blev opmærksomme på eksistensen af ​​PAINS, har medicinske kemikere identificeret hyppige lovovertrædere og aktivt fjerne disse forbindelser fra screeningsbiblioteker. Nogle forbindelser vil dog altid falde gennem sprækkerne. Det er i sidste ende op til forskeren at identificere og kassere disse SMERTER, når de viser sig som falske positive.

Der er et par ting, forskere kan gøre for at bortfiltrere SMERTER. I nogle tilfælde kan visuel inspektion af forbindelser for strukturelle ligheder med andre kendte PAINS være nok. I andre tilfælde er yderligere eksperimenter nødvendige for at eliminere falske positiver.

Test for tilstedeværelsen af ​​hydrogenperoxid kan for eksempel hjælpe med at identificere redoxcyklister. Ligeledes kan tilsætning af rengøringsmidler hjælpe med at bryde kolloide aggregater op. Og bioassays, der ikke bruger lysdetektion til at registrere hits, kan omgå SMERTER, der udsender lys.

Selv den mest erfarne medicinske kemiker skal være klar over farerne ved disse falske positiver. At tage skridt til at sikre, at disse typer af forbindelser ikke kommer videre til næste fase af lægemiddelopdagelse, kan undgå spildtid og kræfter og i sidste ende føre til en mere effektiv og omkostningseffektiv lægemiddelopdagelsesproces. + Udforsk yderligere

Smerte-dræber:Undersøgelse finder alvorlige problemer med det populære lægemiddelscreeningsværktøj

Denne artikel er genudgivet fra The Conversation under en Creative Commons-licens. Læs den originale artikel.