Forskning kunne muliggøre samlebåndssyntese af udbredte aminholdige lægemidler

Et forskningshold fra University of Illinois i Urbana-Champaign har opdaget en måde at producere en særlig klasse af molekyler, der kan åbne døren for nye lægemidler til behandling af sygdomme, der ikke kan behandles i øjeblikket.

Åbn husstandens medicinskab, og du vil sandsynligvis finde organiske derivater af ammoniak, kaldet aminer. De er en af ​​de mest udbredte strukturer, der findes i medicin i dag. Mere end 40 procent af lægemidler og lægemiddelkandidater indeholder aminer, og 60 procent af disse aminer er tertiære, så opkaldt efter de tre kulstofatomer, der er bundet til et nitrogen.

Tertiære aminer findes i nogle af de mest virkningsfulde humane lægemidler, herunder antibiotika, brystkræft og leukæmimedicin, opioide smertestillende medicin, antihistaminer, blodfortyndende medicin, HIV-behandlinger, antimigrænemedicin og mere. De øger et lægemiddels opløselighed og kan udløse dets biologiske nøglefunktioner.

På trods af udbredelsen af ​​denne særlige klasse af molekyler i medicin i dag, forbliver meget af det funktionelle potentiale af tertiære aminer sandsynligvis uudnyttet.

Det skyldes, at den traditionelle proces med at fremstille dem kræver specifikke, kontrollerede tilstande, som i sagens natur begrænser opdagelsen af ​​nye tertiære aminer, som potentielt kan behandle en lang række sygdomme, der i øjeblikket ikke kan behandles.

Nu har et forskerhold fra Illinois ledet af Lycan professor i kemi M. Christina White og kandidatstuderende Siraj Ali, Brenna Budaitis og Devon Fontaine opdaget en ny kemisk reaktion, en carbon-hydrogen-aminerings-krydskoblingsreaktion, der skaber en hurtigere, enklere måde at fremstille tertiære aminer på uden de iboende begrænsninger af klassiske metoder. Forskerne mener, at dette også kan bruges til at opdage nye reaktioner med nitrogen.

Denne nye reaktion i kemikerens værktøjskasse transformerer den traditionelle tertiære amin-opbygningsproces - med dens klassiske kemiske reaktioner, der kræver højt specialiserede forhold, der er specifikke for hvert molekyle - til en procedure, der kan udføres under generelle forhold, der er åbne for luft og fugt med potentialet til automatisering.

Som forskerne beskriver i deres nyligt offentliggjorte artikel i Science , bruger denne nye procedure en metalkatalysator opdaget af deres gruppe (Ma-WhiteSOX/palladium) og to byggesten - rigelige kulbrinter (olefiner indeholdende tilstødende C-H-binding) og sekundære aminer - til at generere en række tertiære aminer.

Dette har potentialet, forklarede White, for kemikere til at tage en masse forskellige sekundære aminer og koble dem til en masse forskellige olefiner, som du begge kan købe eller nemt lave.

"Og disse er stabile udgangsmaterialer. Du kan have dem i individuelle beholdere, blande og matche dem, og ved hjælp af vores katalysator lave mange forskellige kombinationer af tertiære aminer," sagde White. "Fleksibiliteten af ​​denne reaktion gør opdagelsesprocessen for tertiære aminlægemidler lettere."

Forskellen mellem klassiske reaktioner og denne nye reaktion til fremstilling af tertiære aminer er som forskellen mellem at vælge en specialsandwich fra en menu versus at lave din egen sandwich fra et forskelligartet sæt ingredienser - du har meget mere fleksibilitet med hensyn til valg.

Dette meget fleksible system til fremstilling af tertiære aminer er også meget praktisk.

"Du kunne i princippet køre den på din komfur," forklarer White. "Du behøver ikke at håndtere det med mange forholdsregler, du kan køre det åbent til luft, og du behøver ikke at udelukke vand. Du skal bare bruge dine udgangsmaterialer, palladium/SOX-katalysatoren og lidt varme. Det skal fungere præcis som vi gør det i laboratoriet."

White forklarede, at når en medicinalvirksomhed ønsker at fremstille tertiære aminer, skal de ofte bruge specialiserede procedurer, men denne reaktion giver dig mulighed for at tage to simple, ofte kommercielle, udgangsmaterialer og sætte dem sammen ved hjælp af den samme procedure.

"Fordi betingelserne er så enkle og fungerer for så mange forskellige aminer og olefiner, er der et stort potentiale for at anvende denne reaktion til automatisering," sagde White.

Den største udfordring, som holdet overvandt i denne opdagelse, var at løse et langvarigt problem i CH-funktionaliseringskemi:at erstatte et brintatom på et molekyles kulstoframme med en basisk, sekundær amin for direkte at fremstille tertiære aminer.

Metalkatalysatorer foretrækker at interagere med basiske aminer frem for C-H-bindingerne i olefinen. Holdet antog, at aminsalte (amin-BF3-salte, der er nemme at bruge og opbevare) kan forhindre denne interaktion med katalysatoren.

Som en dæmning, der modulerer strømmen af ​​vand, regulerer teamets palladium/SOX-katalysator den langsomme frigivelse af aminer fra saltene samt medierer koblingen af ​​den sekundære amin og kulbrinte for at danne det tertiære aminprodukt.

For at vise kraften i denne nye kemiske reaktion lavede forskerne 81 tertiære aminer i deres undersøgelse, der koblede en bred vifte af komplekse, medicinsk relevante sekundære aminer til mange komplekse olefiner indeholdende reaktiv funktionalitet. Dette omfatter funktionalitet, der er reaktiv med sekundære aminer i de traditionelle tertiære aminfremstillingsprocesser.

For yderligere at demonstrere potentialet til at opdage nye lægemidler, anvendte forskerholdet også denne nye reaktion på den effektive syntese af 12 eksisterende lægemiddelforbindelser, herunder Abilify, et antipsykotisk lægemiddel, Naftin, et anti-svampemiddel, samt 11 komplekse lægemiddelderivater , herunder anti-depressiva, Paxil og Prozac, og blodfortyndende, Plavix.

Ud over at denne reaktion bliver brugt i den farmaceutiske industri som en platform til at fremskynde opdagelsen af ​​nye tertiære aminlægemidler, mener forskerne også, at deres katalysatorkontrollerede slow-release strategi kunne bruges af andre forskere til at opdage mange yderligere nye reaktioner med nitrogen. + Udforsk yderligere

Bæredygtig aminproduktion gennem hydrogenering af amider under milde forhold