Hvordan edderkoppesilke en dag kunne bruges i kræftbehandling

Kræft er samtidig en af ​​de mest almindelige og ødelæggende sygdomme i vores samfund. Så at finde nye måder at behandle det på er en vedvarende videnskabelig udfordring.

Et protein kaldet p53 spiller en nøglerolle i kroppens immunrespons på kræft, og er derfor et interessant mål for kræftbehandling. Specifikt er vores kroppe afhængige af p53 for at forhindre kræftceller i at vokse og dele sig ukontrolleret.

P53 er blevet kaldt "genomets vogter", fordi det kan forhindre, at celler med DNA-skader bliver til kræftceller. I bund og grund lukker den cellen ned, hvis den opdager skader, der kan få celler til at vokse til tumorer.

I op til 60 % af alle kræfttilfælde mangler eller er p53 beskadiget, hvilket gør dette til det mest almindelige træk, der deles på tværs af humane kræftformer. Så at introducere intakt p53-protein i kræftceller ville være en elegant måde at behandle sygdommen på.

Dette er dog sværere end det lyder. P53 er et relativt stort og floppy protein, hvilket betyder, at vores celler ikke producerer store mængder af det, det kan nemt klumpe sig sammen og holde op med at virke, og det nedbrydes hurtigt, når det først er lavet.

For at finde en mulig løsning på dette problem har vi set på, hvordan naturen håndterer lignende proteiner. Lidt uventet er spidroins, de proteiner, som edderkopper spinder til silke, lidt ligesom p53. De er også store, floppy og klumper let sammen. Men i modsætning til p53 er de dækket af en lille, kompakt del (kaldet et domæne), der er meget stabilt og nemt kan fremstilles af det cellulære proteinproduktionsmaskineri.

I vores undersøgelse, som for nylig er blevet publiceret i tidsskriftet Structure , vedhæftede vi en lille del af et edderkoppesilkeprotein - et domæne - på det humane p53-protein. Da vi introducerede dette "fusionsprotein" til celler i laboratoriet, fandt vi ud af, at cellerne producerede det i meget store mængder.

For at forstå hvorfor analyserede vi proteinet med elektronmikroskopi, computersimuleringer, kernemagnetisk resonans og massespektrometri. Disse eksperimenter fortæller os, hvor de forskellige dele af proteinet er placeret, og hvordan de arbejder sammen, som dele af en robot.

Det viste sig, at den mest diskrete del af p53-proteinet var viklet rundt om edderkoppesilkedomænet som en tråd omkring en spindel. Ved at "afvikle" proteinet sådan, trak edderkoppesilkedomænet det ud fra det cellulære produktionsmaskineri, og som et resultat blev der produceret mere protein.

For at teste, om spider silk-p53-proteinet er aktivt, putter vi det ind i kræftceller, der indeholder såkaldte "reporter-gener", som får cellen til at lyse, hvis p53 tænder gener, der får cellen til at holde op med at vokse. Til vores overraskelse gav fusionsproteinet et stærkere respons end normalt p53, hvilket betyder, at vi i princippet kunne bruge edderkoppesilkedomænet til at øge p53's evne til at lukke kræftceller ned.

Hvad nu?

Ingen af ​​vores fund hidtil svarer til en ny kræftbehandling. Men de åbner op for nye muligheder:Vi kunne bruge denne viden til at designe nye proteindomæner, der gør p53 mindre diskret og lettere at producere.

Hvis vi leverer RNA'et, den genetiske "blåprint" for, hvordan man laver p53, til celler, kunne vi inkludere modificerede edderkoppesilkedomæner for at øge cellernes evne til at lave proteinet.

Som næste trin vil vi teste, hvor godt sunde menneskelige celler tåler edderkoppesilkeproteinerne, og om denne tilføjelse forlænger levetiden for p53-proteinet inde i cellerne.