Kemikere udvikler ny metode til fremstilling af gamma chirale centre på simple carboxylsyrer

Scripps Forskningskemikere har opnået en længe undvigende bedrift inden for syntetisk kemi:Opfindelsen af ​​en bredt anvendelig metode til at konstruere "gamma chirale centre" på simple udgangsforbindelser kaldet carboxylsyrer. Metoden udvider markant kemikernes evne til at bygge og modificere komplekse farmaceutiske molekyler og andre værdifulde kemiske produkter.

Artiklen, "Enantioselective Remote Methylene C−H (Hetero)Arylation of Cycloalkane Carboxylic Acids," er blevet offentliggjort i tidsskriftet Science .

Udtrykket chiral refererer til en type asymmetri, der tillader nogle kemiske forbindelser at eksistere i venstrehåndede og højrehåndede former. Ofte har kun én af disse former den ønskede biokemiske aktivitet, men for syntetiske kemikere er stereoselektive reaktioner - dem, der kun giver den ønskede form - næsten altid udfordrende.

Den nye metode muliggør, hvad der havde været umuligt undtagen i snævre tilfælde:at skabe et center for chiral asymmetri i en svært tilgængelig position kaldet "gamma"-positionen på en cyklisk carboxylsyre.

"Denne tilgang giver hidtil uset og relativt nem adgang til et bredt sæt af chirale carbocykler, der er privilegerede strukturer for lægemiddelindustriens lægemiddelopdagelsesprogrammer," siger seniorforfatter Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank og Bertha Hupp professor i kemi og Bristol Myers Squibb begavet Chair i Chemistry ved Scripps Research.

De første forfattere var Tao Zhang, Ph.D., og Zi-Yu Zhang, Ph.D., begge postdoktorale forskningsmedarbejdere i Yu-laboratoriet.

En potentielt værdifuld, men uhåndgribelig metode

Udviklingen af ​​småmolekylære lægemidler eller andre kemiske produkter involverer typisk konstruktion af mange hundrede eller tusinder af forbindelser, der hver repræsenterer en variation af et centralt strukturelt tema. Når først disse "biblioteker" af forbindelser er konstrueret, testes de metodisk for den ønskede biologiske eller kemiske aktivitet; på denne måde kan udviklere finde den bedste forbindelse til yderligere forfining.

Naturligvis vil kemikere, når de konstruerer disse biblioteker og laver mere raffinerede varianter, gerne have nemme og alsidige teknikker til at bygge og modificere molekyler. Men selvom deres værktøjer er blevet væsentligt forbedret i årenes løb, er nogle typer af molekylær transformation i det væsentlige forblevet uundgåelige, på trods af den åbenlyse værdi, de ville have.

Gamma chiral center konstruktion ved hjælp af let tilgængelige carboxylsyrer har været en af ​​disse, der trodser indsatsen fra fremtrædende syntetisk kemi laboratorier.

Yu-laboratoriets succes var afhængig af udviklingen af ​​specielle "ligand"-molekyler indeholdende både oxazolin- og pyridon-strukturelementer. Ligandmolekyler hjælper med at bringe reaktionskatalysatoren til det rigtige sted på den oprindelige forbindelse.

I dette tilfælde fastgøres de til et punkt på startcarboxylsyren - som indeholder en ring af hovedsageligt kulstofatomer - og leder et bindingsbrydende palladiumatom til den fjerne gammaposition på den anden side af ringen. Effekten er at fjerne et brintatom fra carbonatomet i rygraden på det målrettede sted, hvilket tillader en ny klynge af atomer at binde sig til carbonet - og dermed tilføje kompleksitet til molekylet på en præcis måde.

Denne type reaktion kaldes en "CH-aktivering", og i løbet af det sidste årti har Yu og hans team rapporteret lignende CH-aktiveringsmetoder til at konstruere chirale centre ved "alfa"- og "beta"-positioner på carboxylsyrer.

Kemikerne demonstrerede kraften og alsidigheden af ​​deres nye metode ved at bruge den til at lave gamma-chirale centre på en lang række relativt simple carboxylsyre-udgangsforbindelser, der indeholder ringe med fra fem til otte kulstofatomer.

I et tilfælde opnåede de en enkelttrins syntese af en chiral version af et kræftlægemiddelmolekyle kaldet en HDAC-hæmmer - hvis standard, patenterede syntesemetode kræver 10 trin og en kostbar adskillelse for at opnå rene prøver af venstre- eller højrehåndet- udleveret formular.

Holdet brugte også den nye teknik til at tilføje kompleksitet til eksisterende lægemiddelmolekyler, herunder steroidhormonet pregnenolon.

Endelig viste kemikerne, at de kunne bruge deres nye tilgang sekventielt på et startmolekyle til at konstruere tre chirale centre – inklusive et meget udfordrende "delta" chiralt center.

Yu-laboratoriet arbejder nu på at udvide den nye tilgang, så den kan bruges til at lave andre typer chirale molekyler.

Flere oplysninger: Tao Zhang et al., Enantioselektiv fjern methylen C−H (hetero)arylering af cycloalkancarboxylsyrer, Science (2024). DOI:10.1126/science.ado1246

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af The Scripps Research Institute