Forskere identificerer lægemiddelforbindelser, der kan reducere prionproteinniveauer i inficerede celler

Prioner er de unormale, patogene stoffer, der er overførbare og er i stand til at inducere unormal foldning af specifikke normale cellulære proteiner.

Prionsygdom er en paraplybetegnelse for en gruppe dødelige og i øjeblikket ubehandlede neurodegenerative sygdomme, som ikke kun rammer mennesker, men også vilde og fangede dyr. Disse sygdomme omfatter Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) hos mennesker, bovin spongiform encephalopati (BSE eller "kogalskab") og kronisk svindsygdom (CWD), der påvirker hjorte, elge og elge.

Den centrale begivenhed i disse sygdomme er omdannelsen af ​​prionproteinet (PrP ^C ) fra sin normale form til en patologisk struktur (PrP ^Sc ), der er giftig for neuroner og kan replikere sig selv gennem binding til ukonverteret PrP ^C molekyler. Denne evne til at replikere sig selv gør disse fejlfoldede proteiner smitsomme, hvilket har enorme konsekvenser for folkesundheden.

I en ny undersøgelse har forskere fra Boston University Chobanian &Avedisian School of Medicine identificeret 10 forbindelser, der er i stand til at reducere PrP ^Sc niveauer i inficerede celler og har vist, at de mest potente molekyler også kan forhindre den toksicitet, der blev observeret ved påføring af PrP ^Sc til dyrkede neuroner.

"Spændende nok har fem af disse molekyler en historie med anvendelse hos mennesker:rimcazol og haloperidol til neuropsykiatriske tilstande, (+)-pentazocin til neuropatisk smerte og SA 4503 og ANAVEX2-73, som er i kliniske forsøg for iskæmisk slagtilfælde og Alzheimers sygdom , henholdsvis," forklarede hovedforfatter Robert C.C. Mercer, Ph.D., underviser i biokemi og cellebiologi på skolen.

Forskerne havde oprindeligt undersøgt anti-prion-egenskaberne af disse molekyler, fordi de var kendt for at binde sig til sigma-receptorerne (σ₁ R og σ₂ R), som de havde grund til at tro var involveret i prionspredning. Ved hjælp af gen-knockout-teknologi (CRISPR) fastslog de, at sigma-receptorerne ikke var de relevante mål for disse lægemidler ud fra deres anti-prion-egenskaber.

Ved at bruge Neuro2a-celler (N2a) fra en eksperimentel model, der var blevet inficeret med prioner, blev disse celler derefter udsat for stigende koncentrationer af hvert lægemiddel og niveauerne af PrP ^Sc blev bestemt. De brugte derefter CRISPR-teknologi til at "redigere" σ₁ R og σ₂ R-gener, sådan at de ikke længere kodede for et protein, og fandt, at dette ikke havde nogen effekt på faldet i PrP ^Sc niveauer, de observerede, da de anvendte stofferne.

Dette fik dem til at konkludere, at σ₁ R og σ₂ R var ikke ansvarlige for anti-prion-virkningerne af disse lægemidler. De fortsatte derefter med at teste disse lægemidlers evne til at hæmme PrP ^C til PrP ^Sc konvertering og fandt, at de ikke havde nogen effekt på disse cellefri reaktioner, hvilket indikerer, at et andet protein medierer virkningerne af disse lægemidler.

Ifølge forskerne har prionsygdomme enorme folkesundhedsmæssige konsekvenser fra sikkerheden af ​​blodforsyningen til korrekt dekontaminering af kirurgiske værktøjer, der bruges i neurokirurgi.

"Fra et klinisk synspunkt mener vi, at denne forskning har afsløret anti-prion egenskaber af lægemidler, der allerede har vist sig at være sikre at bruge hos mennesker. På grund af dette, især i betragtning af fraværet af nogen effektiv behandling for disse sygdomme, kunne disse forbindelser genbruges til behandling af prionsygdomme," sagde den korresponderende forfatter David A. Harris, MD, Ph.D., Edgar Minas Housepian-professor og formand for biokemi og cellebiologi på skolen.

Disse resultater vises online i tidsskriftet ACS Chemical Neuroscience .

Flere oplysninger: Robert C. C. Mercer et al., Sigma-receptorligander er potente antiprionforbindelser, der virker uafhængigt af Sigma-receptorbinding, ACS Chemical Neuroscience (2024). DOI:10.1021/acschemneuro.4c00095

Journaloplysninger: ACS Chemical Neuroscience

Leveret af Boston University School of Medicine