Klumper af et ellers ikke-giftigt molekyle hæmmer streps DNA-spaltende enzymer, opdager forskere

En helt ny tilgang til at hæmme DNA-spaltende enzymer virker gennem aggregeringen af ​​et ellers ikke-toksisk molekyle. Denne opdagelse fra Kobe University kan føre til en meget tiltrængt metode til at bremse Streptococcus-væksten.

Enzymer er kroppens redskaber til at få næsten alle reaktioner til at ske. Men det samme gælder for bakterier som Streptococcus, der forårsager toksisk shock-syndrom, en hurtigt fremadskridende og dødelig tilstand. Når kroppens hvide blodlegemer forsøger at fange bakterierne ved at støbe net lavet af deres eget DNA, bruger Streptococcus et DNA-spaltende enzym til at skære gennem nettet.

Blokering af dette enzym har været et varmt mål for udviklingen af ​​lægemidler til bekæmpelse af sygdommen, men der er ikke fundet noget, der er specifikt for det DNA-spaltende enzym, og som ikke skader kroppen på andre måder.

Kobe University biokemiske ingeniør Maruyama Tatsuo tror, ​​at han og hans team kan have fundet en tilgang.

Mens de forskede i et lægemiddel kaldet "Mn007", lagde de mærke til, at det havde evnen til at hæmme et bovint DNA-spaltende enzym, der funktionelt ligner det, der bruges af Streptococcus. Maruyama forklarer:"Det var en tilfældighed, men vi opdagede, at kun aggregater (klumper) af Mn007 hæmmer enzymet. Dette er en helt ny mekanisme til hæmning, og derfor besluttede vi at undersøge, om dette kunne være en lovende kandidat til behandling af streptokok. infektioner."

Deres resultater, offentliggjort i tidsskriftet JACS Au , er lovende og nysgerrige. De bekræftede først, at det i virkeligheden kun er aggregater, der hæmmer enzymet, at virkningen er specifik for netop dette DNA-spaltende enzym, og at det ikke er medieret af interaktion med DNA'et eller andre stoffer.

Dernæst sørgede Kobe University-teamet for, at Mn007 også kunne hæmme det bakterielle enzym. Og endelig prøvede de, om dette i princippet kunne anvendes på Streptococcus-infektioner.

Da de fra tidligere undersøgelser vidste, at Mn007 ikke er giftig for kroppens celler, dyrkede de bakterierne i menneskeblod indeholdende hvide blodlegemer og tilføjede Mn007 til nogle af prøverne. Og faktisk, når lægemidlet var til stede, viste bakterierne væsentlig mindre vækst end uden det, hvilket indikerer, at aggregater af Mn007 hjalp de hvide blodlegemer til at regere i bakteriens vækst.

Disse laboratorieundersøgelser åbner en spændende dør til yderligere forskning. For det første, selvom de opdagede en helt ny mekanisme til at hæmme aktiviteten af ​​det DNA-spaltende enzym, også kaldet en "DNase", ved ingen endnu, hvad denne mekanisme bag den specifikke hæmning af aggregaterne er.

Maruyama siger:"I øjeblikket forsøger forskergruppen at forstå, hvordan Mn007-aggregater interagerer med DNasen og hæmmer dens enzymatiske aktivitet ved at simulere molekylets adfærd."

Men et større spørgsmål dukker op i horisonten:om stoffet faktisk kan anvendes som en effektiv behandling. Forskerne skriver, "Mn007 ville være det første tilfælde af en DNase-hæmmer anvendt til terapeutisk brug. Fordi Streptococcus pyogenes-infektioner forværres hurtigt (inden for et par dage), ville selv midlertidig undertrykkelse af bakterievækst forbedre patienternes resultater betydeligt."

De slutter med at sige:"Vi mener, at molekylær aggregering vil give en rationel tilgang til opdagelsen og udviklingen af ​​nye inhibitorer for disse enzymer, hvilket fører til en ny strategi inden for lægemiddeludvikling."

Flere oplysninger: Kenta Morita et al., Molecular Aggregation Strategy for Inhibiting DNases, JACS Au (2024). DOI:10.1021/jacsau.4c00210

Journaloplysninger: JACS Au

Leveret af Kobe University