Biokemikere opdager den første nye antibakterielle klasse i årtier

Vanderbilts biokemikere er en del af et team, der tager et skridt hen imod udviklingen af ​​antibakterielle midler til behandling af ukomplicerede urinvejsinfektioner, en udbredt bakteriel infektion, der påvirker 50 %-60 % af kvinder i deres levetid.

Ledet af Neil Osheroff, John Coniglio Chair in Biochemistry og professor i biokemi og medicin, er Vanderbilt-forskere de første til at foretage en systematisk analyse af virkningsmekanismen for gepotidacin, et førsteklasses triazaacenaphthylen-antibakterielt middel, mod dets mål i Escherichia coli —type II topoisomeraser gyrase og topoisomerase IV — og det mekanistiske grundlag for lægemiddelresistens. E. coli er det ætiologiske agens for de fleste urinvejsinfektioner.

Forskningen er publiceret i tidsskriftet ACS Infectious Diseases .

"Gepotidacin viste velafbalanceret dobbelt målretning af gyrase og topoisomerase IV i E. coli-celler, hvilket afspejledes i en lignende hæmning af de katalytiske aktiviteter af disse enzymer af forbindelsen," sagde Osheroff. "Dette fund er kritisk, fordi det betyder, at for at få resistens over for geoptidacin, skal der være samtidige mutationer i to separate enzymer. Dette gør det meget mindre sandsynligt, at resistens vil udvikle sig."

Dataene fra denne forskning, et fælles projekt mellem Osheroff-laboratoriet og forskere ved den globale biofarmavirksomhed GlaxoSmithKline, indsendes til Food and Drug Administration som "virkningsmekanismen"-delen af ​​GSK's ansøgning om brug af gepotidacin til behandle urinvejsinfektioner hos mennesker. Gepotidacin er klar til at blive den første nye klasse af antibakterielle midler, der er godkendt til brug hos mennesker i årtier.

Værket er det andet gepotidacin-papir, der for nylig er udgivet af Osheroff-laboratoriet. Deres første forskningsartikel om gepotidacin blev for nylig hædret af ACS Infectious Diseases som en af ​​de mest læste og citerede artikler i tidsskriftets første 10 år.

Resultaterne af kliniske forsøg blev beskrevet i The Lancet , samt i en medfølgende kommentarartikel.

"Samlet set giver resultaterne af EAGLE-2 og EAGLE-3 forsøgene stærke beviser for, at gepotidacin er et effektivt og sikkert oralt antibiotikum til behandling af ukomplicerede urinvejsinfektioner. Gepotidacin har potentiale til at blive en værdifuld ny behandling, hvilket især er lovende for patienter, der er resistente over for andre antibiotika, eller som er intolerante over for førstelinjebehandlinger.

"Når gepotidacin kommer ind i regelmæssig klinisk brug, og efterhånden som beviser fra den virkelige verden dukker op, bør tegn på ny resistens overvåges nøje, og sundhedsøkonomiske analyser bør udvikles for at dæmpe den kliniske begejstring vedrørende et nyt antibiotikum og for bedre at forstå den bedste brug af dette nye middel i klinisk praksis," skrev forfatterne til kommentaren.

Flere oplysninger: Alexandria A. Oviatt et al, Interaktioner mellem Gepotidacin og Escherichia coli Gyrase og Topoisomerase IV:Genetiske og biokemiske beviser for velafbalanceret dobbeltmålretning, ACS-infektionssygdomme (2024). DOI:10.1021/acsinfecdis.3c00346

Journaloplysninger: The Lancet , ACS-infektionssygdomme

Leveret af Vanderbilt University