Supercomputing af hemmelighederne inde i kvægantibiotika
Kemikere har for første gang bestemt krystalstrukturen af en nøglekomponent i monensin-enzymet og har låst op for mekanismen for dets reaktionsaktivitet.
"Hovedfundet var den første krystalstruktur for denne familie af enzymer," sagde Chu-Young Kim, professor i biokemi ved University of Illinois Urbana-Champaign (UIUC), som ledede den eksperimentelle side af undersøgelsen. Han og kolleger løste krystalstrukturen for MonCI, et nøgleenzym i jordbakterier, der naturligt syntetiserer monensin.
Lela Vukovic, en lektor ved University of Texas i El Paso (UTEP), udførte de beregningsmæssige undersøgelser af monensin-forskningen, offentliggjort i Nature Communications .
Initiativet University of Texas Research Cyberinfrastructure (UTRC) tildelte Vukovic supercomputertildelinger på Lonestar6-systemet ved Texas Advanced Computing Center (TACC) for at imødegå disse udfordringer. UTRC leverer avancerede computerfunktioner til forskere på tværs af alle 14 UT System-institutioner.
TACC's Lonestar6 hjalp med at afsløre reaktionssekvensen, der producerer monensin. Denne forskning åbner døren for fremtidigt design af sikrere, mere effektive antibiotika.
"Vi fandt ud af, at MonCI bruges til at udføre tre afgørende epoxidationsreaktioner," sagde Kim. "Dette er meget usædvanligt og har betydning for, hvordan vi kan konstruere bakterien til at producere nye antibiotika."
Kim, som for nylig forlod UTEP for at slutte sig til UIUC, konsulterede Vukovics laboratorium med strukturresultaterne og fuld af nye spørgsmål. Det, han fandt, var en interessant sekventiel reaktion inde i enzymet. Det var dog stadig eksperimentelt umuligt at opnå enzymets krystalstruktur med substratet indeni i dets aktive tilstand.
Det var da Kim og Vukovic besluttede at modellere enzymet og substaten i simuleringer, når substratet er stabilt. Hvis et substrat er stabilt i en bestemt position, kan der opstå en reaktion for den position.
Vukovic og hendes elever Tara Nitka og Anju Yadav udviklede fulde modeller af systemet på omkring 78.000 atomer baseret på krystalstrukturerne bestemt af undersøgelsens eksperimentalister.
"De beregningsmæssige udfordringer opstod ved at undersøge flere systemer for at bestemme den position, hvor premonensin A og dets epoxiderede versioner er mest stabile og mest sandsynligt vil gennemgå første, anden og tredje epoxidationsreaktioner," sagde Vukovic.
"Supercomputere har været meget nyttige til at karakterisere disse biologiske molekyler, der naturligt producerer antibiotika," tilføjede Vukovic. "Vi ville ikke være i stand til at udføre de beregningsmæssige undersøgelser uden dem. Beregningsmæssige undersøgelser hjælper os med at opdage og forstå disse komplekse sekventielle reaktioner, der er vigtige for samfundet."
Vukovic udførte sin postdoktorale forskning ved UIUC under afdøde Klaus Schulten, hvis arv lever videre i den NAMD-software, som hans gruppe udviklede og blev brugt i denne undersøgelse og utallige andre.
"UIUC gør en masse arbejde for at optimere NAMD til at køre på landets supercomputere, såsom Lonertar6 og Stampede2 på TACC," sagde hun. "NAMD gav os mulighed for at zoome ind på dette enzym og se, hvilke reaktioner der sker først, anden og tredje for at generere monensin."
"Monensin biosyntese kræver mindst 14 forskellige enzymer, hvoraf den ene er MonCI," tilføjede Kim. "Vi skal også undersøge alle de andre enzymer. I fremtiden forventer vi at generere forbedrede versioner af monensin for bedre at tage sig af kvæg og fjerkræ. Derudover er monensin giftigt for heste og hunde, så disse husdyr bliver nogle gange ved et uheld forgiftet og dræbt. Derfor er en ikke-giftig monensin nødvendig."
Forfatterne er Qian Wang, Tara A. Nitka, Anju Yadav og Lela Vukovic fra University of Texas i El Paso; Ning Liu, Hongli Xiao, Hui Yang og Xi Chen fra Northwest University, Kina; Irimpan I. Mathews fra SLAC National Accelerator Laboratory; og Chu-Young Kim fra University of Illinois Urbana-Champaign.
Flere oplysninger: Qian Wang et al., Triepoxiddannelse ved en flavinafhængig monooxygenase i monensinbiosyntese, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-41889-0
Leveret af University of Texas i Austin
Varme artikler
-
Metalliske nanopartikler lyser op en anden vej mod miljøvenlige katalysatorerHvert dendrimer-molekyle er vært for en metallisk partikel i subnano-størrelse, der muliggør oxidation af aromatiske kulbrinter, såsom toluen (venstre), at producere nyttige organiske forbindelser, så -
Pulserende elektronstråler kaster lys over plastproduktionEn ny teknik udviklet af forskere ved Berkeley Lab, i samarbejde med Dow og Eindhoven University of Technology i Holland, leverer detaljer om atomopløsning om magnesiumchlorid, et materiale involveret -
Søger efter livets kemiNucleobase pulver og stålkugler i en fræsebeholder. Kredit:Rudjer Boskovic Instituttet, Tomislav Stolar I søgen efter livets kemiske oprindelse, forskere har fundet en mulig alternativ vej til fre -
Brintproduktion i et begrænset rumFigur 1:Indkapslingen af ædelmetal nanopartikler i MoS2 ved en in-situ reduktion strategi. National University of Singapore kemikere har udviklet en metode til at begrænse ædelmetal -nanopartikl
- Stormen Dennis laver kaos i hele Storbritannien, dele af Frankrig
- Rumskrot:Houston, vi har et problem
- Nyt materiale skabt til at rydde op i fossilindustrien
- Fossile fodspor beviser, at mennesker befolkede Amerika tusinder af år tidligere, end vi troede
- Elektriske fly er på vej:Regionale flyvninger med korte hop kører muligvis på batterier om et par…
- Hawaii-demonstranter lover langvarig kamp mod teleskop