Forskere innoverer krog-og-slid-metoden for at forbedre opdagelsen af ​​lægemidler

Historisk set er en af ​​de primære måder, organiske kemikere har udforsket og skabt forbindelser på, ved at konstruere et kulstofskelet og foretage ændringer i dets struktur. Men i stedet for at bygge et kulstofskelet fra bunden for at lave nye forbindelser, har UChicago-forskere udviklet en ny metode, hvor de kan indsætte atomer inden for en allerede eksisterende kulstoframme.

Innovationen kommer fra et papir, der for nylig er offentliggjort i Science , af Rui Zhang, en femteårs kandidatstuderende ved Guangbin Dong Lab. Zhang udviklede med assistance fra bachelorstuderende Tingting Yu en ny "hook and slide"-strategi, der lover at optimere medicinsk kemi.

"Det kan føre til hurtig adgang til forskellige lægemiddelkandidater og derfor spare en masse tid i lægemiddelopdagelsesprocessen," sagde Zhang.

Homologering

Tilbage i maj 2021 begyndte Zhang at arbejde på et problem, der havde at gøre med, hvordan videnskabsmænd skaber nye molekyler.

Ved at justere strukturen af ​​molekyler på en systematisk måde, kan forskerne undersøge, hvordan disse ændringer påvirker egenskaberne af de stoffer, de arbejder med, hvilket giver et nyttigt værktøj til at skræddersy molekyler til specifikke behov i forskellige applikationer. Dette er især relevant inden for områder som lægemiddeludvikling, hvor ny bly-identifikation potentielt kan redde liv.

Specifikt ønskede Zhang at realisere homologeringsprocessen med amider, en vanskelighed, der havde optaget feltet, og som endnu ikke var løst.

Homologering er en af ​​de vigtigste strategier for molekylær modifikation.

Ved homologering bygger videnskabsmænd en familie af beslægtede molekyler, hvor hvert medlem har en længere struktur end den foregående. Når de er identificeret, tilføjer de specifikke byggesten, ofte kaldet methylengrupper. Så effektiv som denne proces er, da efterforskere i årevis forsøgte at homologere amider, en forbindelse, der findes i proteiner og formidable polymerer som plastik, blev de mødt med modstand og vanskeligheder. Sammenlignet med andre funktionelle grupper har amider vist sig vanskelige, fordi de er lakonisk inerte, hvilket gør dem svære at aktivere og dermed manipulere.

Inspireret af den tekniske udfordring var Zhang ikke tilfreds med blot at overvinde vanskeligheden, men at finde nye måder at gøre det godt på.

"Der er ingen eksisterende metoder til at homologere amider," sagde professor Guangbin Dong, også forfatter til undersøgelsen. "Vores mål var at give justerbar homologering, så vi kan indsætte en kulstofenhed af næsten enhver længde."

Krog og skub

Hvor tidligere metoder ikke opnåede de ønskede resultater, var Zhang i stand til at fuldføre processen og lidt til.

Med det, Dong beskriver som en "hook and slide-strategi", fandt de nøglen til ikke kun at aktivere bindingen, men at gøre homologeringsprocessen afstembar.

Da Zhang havde slået metoden til aktivering fast, brugte han yderligere to år på at finpudse projektet, gennemse forskellige forhold og finde mere effektive måder at aktivere og skabe bånd på.

Med udgivelsen i Science , han føler nu, at hans arbejde endelig har givet pote.

"Vi har fået ny viden om, hvordan man kan bryde denne meget inerte carbon-carbon-binding, og vi håber, at dette kan inspirere feltet til at undersøge mere af denne inerte kemiske bindingsaktivering," sagde Zhang. "Vi håber, at dette fortæller samfundet, at hvis du designer strategien godt, og den har en fantastisk katalysator, kan selv en inert binding manipuleres."

Flere oplysninger: Rui Zhang et al., Rhodium-katalyseret tunbar amidhomologering gennem en hook-and-slide-strategi, Science (2023). DOI:10.1126/science.adk1001

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af University of Chicago