Nyt svampedræbende molekyle dræber svampe uden toksicitet i humane celler, mus

Et nyt svampedræbende molekyle, udviklet ved at justere strukturen af ​​det fremtrædende svampedræbende lægemiddel Amphotericin B, har potentialet til at udnytte lægemidlets kraft mod svampeinfektioner, mens det fjerner dets toksicitet, siger forskere ved University of Illinois Urbana-Champaign og samarbejdspartnere ved University of Wisconsin-Madison-rapport i tidsskriftet Nature .

Amphotericin B, et naturligt forekommende lille molekyle produceret af bakterier, er et lægemiddel, der bruges som en sidste udvej til at behandle svampeinfektioner. Mens AmB udmærker sig ved at dræbe svampe, er den reserveret som en sidste forsvarslinje, fordi den også er giftig for den menneskelige patient – ​​især nyrerne.

"Svampeinfektioner er en folkesundhedskrise, der kun bliver værre. Og de har desværre potentialet til at bryde ud og have en eksponentiel indvirkning, ligesom COVID-19 gjorde. Så lad os tage et af de kraftfulde værktøjer, som naturen udviklede at bekæmpe svampe og gøre dem til en magtfuld allieret," sagde forskningsleder Dr. Martin D. Burke, professor i kemi i Illinois, professor ved Carle Illinois College of Medicine og også læge.

"Dette arbejde er en demonstration af, at du ved at gå dybt ind i den grundlæggende videnskab kan tage et milliardårs forspring fra naturen og gøre det til noget, der forhåbentlig vil have en stor indvirkning på menneskers sundhed," sagde Burke.

Burkes gruppe har brugt år på at udforske AmB i håb om at lave et derivat, der kan dræbe svampe uden at skade mennesker.

I tidligere undersøgelser udviklede og udnyttede de en byggeklodsbaseret tilgang til molekylær syntese og slog sig sammen med en gruppe med speciale i molekylære billeddannelsesværktøjer kaldet solid-state nuklear magnetisk resonans, ledet af professor Chad Rienstra ved University of Wisconsin-Madison. Sammen afslørede holdene mekanismen bag lægemidlet:AmB dræber svampe ved at fungere som en svamp til at udvinde ergosterol fra svampeceller.

I det nye arbejde arbejdede Burkes gruppe igen med Rienstras gruppe for at finde ud af, at AmB på samme måde dræber menneskelige nyreceller ved at udvinde kolesterol, det mest almindelige sterol hos mennesker. Forskerne løste også strukturen på atomniveau af AmB-svampe, når de var bundet til både ergosterol og kolesterol.

"De atomare opløsningsmodeller var virkelig nøglen til at zoome ind og identificere disse meget subtile forskelle i bindingsinteraktioner mellem AmB og hver af disse steroler," sagde Illinois-kandidatstuderende Corinne Soutar, en med-førsteforfatter af papiret.

"Ved at bruge denne strukturelle information sammen med funktionelle og beregningsmæssige undersøgelser opnåede vi et betydeligt gennembrud i forståelsen af, hvordan AmB fungerer som et potent svampedræbende lægemiddel," sagde Rienstra. "Dette gav indsigten til at modificere AmB og justere dets bindingsegenskaber, hvilket reducerede dets interaktion med kolesterol og derved reducerede toksiciteten."

Bevæbnet med oplysningerne fra NMR-undersøgelserne begyndte Illinois-teamet at syntetisere og teste derivater med små ændringer i regionen, der binder til ergosterol og kolesterol, samtidig med at kinetikken af ​​ergosterol-fjernelsesprocessen øges for at opretholde effektiviteten.

Aktiveret af samarbejdspartnere og faciliteter ved Carl R. Woese Institute of Genomic Biology og U. of I. professor i veterinær klinisk medicin Dr. Timothy Fan, testede forskerne de mest lovende derivater - først med in vitro-assays, hvor de hurtigt vurderede effektiviteten til at dræbe svampe; derefter flytte til cellekulturer og til sidst levende mus, vurdere toksicitet.

Et molekyle, kaldet AM-2-19, skilte sig ud fra resten.

"Dette molekyle er nyrebesparende, det er modstands-undvigende og det har bredspektret effekt," sagde postdoc-forsker Arun Maji, en medførsteforfatter af papiret. "Vi testede dette molekyle mod over 500 forskellige klinisk relevante patogenarter på fire forskellige steder. Og dette molekyle overraskede os fuldstændigt ved enten at efterligne eller overgå effektiviteten af ​​nuværende klinisk tilgængelige antifungale lægemidler."

Forskerne testede AM-2-19 i humane blod- og nyreceller for at screene for toksicitet. De testede også AM-2-19 i musemodeller af tre almindelige, genstridige svampeinfektioner og så høj effektivitet.

"Under mine medicinske rotationer kaldte vi AmB 'amfo-forfærdeligt' på grund af hvor hårdt det var for patienterne," sagde Burke. "At afkoble effekten fra toksiciteten gør 'amfo-forfærdelig' til 'amfo-forfærdelig'. Vi er meget begejstrede for det potentiale, vi ser, selvom der er behov for kliniske undersøgelser for at se, om dette potentiale oversættes til mennesker."

Som et første skridt mod klinisk anvendelse er AM-2-19 blevet licenseret til Sfunga Therapeutics og er for nylig gået ind i fase 1 kliniske forsøg.

Flere oplysninger: Martin Burke, Tuning sterol ekstraktionskinetik giver en nyrebesparende polyen antifungal, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06710-4. www.nature.com/articles/s41586-023-06710-4

Journaloplysninger: Natur

Leveret af University of Illinois at Urbana-Champaign