Forskere opnår RNA -interferens, i en lettere pakke

Ved hjælp af en teknik kendt som "nukleinsyre origami, ”Kemiske ingeniører har bygget små partikler lavet af DNA og RNA, der kan levere udsnit af RNA direkte til tumorer, slukke gener udtrykt i kræftceller.

For at opnå denne type genlukning, kendt som RNA -interferens, mange forskere har - med en vis succes - forsøgt at levere RNA med partikler fremstillet af polymerer eller lipider. Imidlertid, disse materialer kan udgøre sikkerhedsrisici og er svære at målrette mod, siger Daniel Anderson, en lektor i sundhedsvidenskab og teknologi og kemiteknik, og medlem af David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research ved MIT.

De nye partikler, udviklet af forskere ved MIT, Alnylam Pharmaceuticals og Harvard Medical School, synes at overvinde disse udfordringer, Siger Anderson. Fordi partiklerne er lavet af DNA og RNA, de er biologisk nedbrydelige og udgør ingen trussel mod kroppen. De kan også mærkes med folatmolekyler (vitamin B9) for at målrette overflod af folatreceptorer, der findes på nogle tumorer, herunder dem, der er forbundet med kræft i æggestokkene - en af ​​de dødeligste, sværest at behandle kræft.

Anderson er seniorforfatter til et papir om partiklerne i 3. juni -udgaven af Naturnanoteknologi . Hovedforfatter af papiret er tidligere MIT postdoc Hyukjin Lee, nu adjunkt ved Ewha Womans University i Seoul, Sydkorea.

Genetisk forstyrrelse

RNA -interferens (RNAi), et naturligt fænomen, som celler bruger til at kontrollere deres genekspression, har fascineret forskere siden dets opdagelse i 1998. Genetisk information transporteres normalt fra DNA i kernen til ribosomer, cellulære strukturer, hvor proteiner fremstilles. Kort interfererende RNA (siRNA) forstyrrer denne proces ved at binde til messenger -RNA -molekylerne, der bærer DNA's instruktioner, ødelægger dem, før de når ribosomet.

siRNA-leverende nanopartikler lavet af lipider, som Andersons laboratorium og Alnylam også udvikler, har vist en vis succes med at slukke kræftgener i dyreforsøg, og kliniske forsøg er nu i gang hos patienter med leverkræft. Nanopartikler har en tendens til at ophobes i leveren, milt og lunger, så leverkræft er et naturligt mål - men det har været svært at målrette sådanne partikler mod tumorer i andre organer.

"Når du tænker på metastatisk kræft, du vil ikke bare stoppe i leveren, ”Siger Anderson. "Du vil også gerne komme til mere forskellige websteder."

En anden hindring for at opfylde løftet om RNAi har været at finde måder at levere de korte tråde af RNA uden at skade sunde væv i kroppen. For at undgå de mulige bivirkninger, Anderson og hans kolleger besluttede at prøve at levere RNA i en enkel pakke lavet af DNA. Ved hjælp af nukleinsyre-origami-som gør det muligt for forskere at konstruere 3D-former fra korte segmenter af DNA-smeltede de seks DNA-tråde til at skabe et tetraeder (en sekskantet, pyramid med fire ansigter). En enkelt RNA -streng blev derefter fastgjort til hver kant af tetraederet.

"Det, der er særligt spændende ved nukleinsyre -origami, er det faktum, at du kan lave molekylært identiske partikler og definere placeringen af ​​hvert enkelt atom, ”Siger Anderson.

For at målrette partiklerne mod tumorceller, forskerne knyttet tre folatmolekyler til hver tetraeder. Korte proteinfragmenter kunne også bruges til at målrette partiklerne mod en række tumorer.

Ved hjælp af nukleinsyre origami, forskerne har meget mere kontrol over partiklernes sammensætning, gør det lettere at skabe identiske partikler, der alle søger det rigtige mål. Dette er normalt ikke tilfældet med lipid -nanopartikler, siger Vinod Labhasetwar, professor i biomedicinsk teknik ved Lerner Research Institute ved Cleveland Clinic. "Med lipidpartikler, du er ikke sikker på, hvilken brøkdel af partiklerne virkelig kommer til målvævet, ”Siger Labhasetwar, der ikke var involveret i denne undersøgelse.

Cirkuler og akkumuler

I undersøgelser af mus implanteret med humane tumorer, fandt forskerne, at når de blev injiceret, nukleinsyrenanopartikler cirkulerede i blodbanen med en halveringstid på 24 minutter-lang nok til at nå deres mål. DNA -tetraeder ser ud til at beskytte RNA'et mod hurtig absorption af nyrerne og udskillelse, som normalt sker med RNA administreret alene, Siger Anderson.

"Hvis du tager et kort interfererende RNA og injicerer det i blodbanen, det er typisk væk på seks minutter. Hvis du laver en større nanopartikel ved hjælp af origami -metoder, det øger dets evne til at undgå udskillelse gennem nyrerne, og derved øge sin tid, der cirkulerer i blodet, ”siger han.

Forskerne viste også, at nukleinsyrenanopartiklerne akkumulerede sig på tumorstederne. RNA leveret af partiklerne var designet til at målrette et gen for luciferase, som var blevet føjet til tumorcellerne for at få dem til at lyse. De fandt ud af, at hos behandlede mus, luciferaseaktivitet faldt med mere end halvdelen.

Teamet designer nu nanopartikler til at målrette gener, der fremmer tumorvækst, og arbejder også på at lukke gener, der er involveret i andre genetiske sygdomme, af.

Forskningen blev finansieret af National Institutes of Health, Center for Kræft Nanoteknologi Excellence, Alnylam Pharmaceuticals og National Research Foundation of Korea.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT -forskning, innovation og undervisning.