RNA båret af nye nanopartikler kan dæmpe gener i mange organer, kunne bruges til at behandle kræft

RNA-interferens (RNAi), en teknik, der kan slukke for bestemte gener inde i levende celler, rummer et stort potentiale for behandling af mange sygdomme forårsaget af gener, der ikke fungerer. Imidlertid, det har været svært for forskere at finde sikre og effektive måder at levere genblokerende RNA til de korrekte mål.

Indtil dette punkt, forskere har fået de bedste resultater med RNAi målrettet mod sygdomme i leveren, dels fordi det er en naturlig destination for nanopartikler. Men nu, i en undersøgelse, der blev vist i 11. maj -udgaven af Naturnanoteknologi , et MIT-ledet hold rapporterer, at de har opnået den mest potente RNAi-gendæmpning til dato i ikke-levervæv.

Ved at bruge nanopartikler designet og screenet til endotellevering af korte RNA-strenge kaldet siRNA, forskerne var i stand til at målrette RNAi til endotelceller, som danner foringen af ​​de fleste organer. Dette øger muligheden for at bruge RNAi til behandling af mange typer sygdomme, herunder kræft og hjerte -kar -sygdomme, siger forskerne.

"Der har været en stigende spænding om levering til leveren, især men for at opnå det brede potentiale i RNAi -terapier, det er vigtigt, at vi også kan nå andre dele af kroppen, siger Daniel Andersen, Samuel A. Goldblith lektor i kemiteknik, medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research og Institute for Medical Engineering and Science, og en af ​​papirets seniorforfattere.

Avisens anden seniorforfatter er Robert Langer, David H. Koch Institute Professor ved MIT og medlem af Koch Institute. Hovedforfattere er MIT -kandidatstuderende James Dahlman og Carmen Barnes fra Alnylam Pharmaceuticals.

Målrettet levering

RNAi er en naturligt forekommende proces, opdaget i 1998, der tillader celler at kontrollere deres genetiske udtryk. Genetisk information transporteres normalt fra DNA i kernen til ribosomer, cellulære strukturer, hvor proteiner fremstilles. Korte tråde af RNA kaldet siRNA binder til messenger -RNA, der bærer denne genetiske information, forhindrer det i at nå ribosomet.

Anderson og Langer har tidligere udviklet nanopartikler, nu i klinisk udvikling, der kan levere siRNA til leverceller kaldet hepatocytter ved at belægge nukleinsyrerne i fedtstoffer kaldet lipidoider. Hepatocytter griber fat i disse partikler, fordi de ligner de fede dråber, der cirkulerer i blodet, efter at et måltid med højt fedtindhold er indtaget.

"Leveren er en naturlig destination for nanopartikler, " siger Anderson. "Det betyder ikke, at det er let at levere RNA til leveren, men det betyder, at hvis du injicerer nanopartikler i blodet, de ender sandsynligvis der."

Forskere har haft en vis succes med at levere RNA til ikke-leverorganer, men MIT -teamet ønskede at udtænke en tilgang, der kunne opnå RNAi med lavere doser RNA, som kunne gøre behandlingen mere effektiv og sikker.

De nye MIT -partikler består af tre eller flere koncentriske kugler lavet af korte kæder af en kemisk modificeret polymer. RNA pakkes i hver kugle og frigives, når partiklerne kommer ind i en målcelle.

Gen -lyddæmpning

Et nøgletræk ved MIT-systemet er, at forskerne var i stand til at skabe et "bibliotek" af mange forskellige materialer og hurtigt evaluere deres potentiale som leveringsagenter. De testede omkring 2, 400 varianter af deres partikler i livmoderhalskræftceller ved at måle, om de kunne slukke et gen, der koder for et fluorescerende protein, der var blevet tilsat cellerne. De testede derefter de mest lovende af dem i endotelceller for at se, om de kunne interferere med et gen kaldet TIE2, som næsten udelukkende udtrykkes i endotelceller.

Med de bedst ydende partikler, forskerne reducerede genekspression med mere end 50 procent, for en dosis på kun 0,20 milligram pr. kg opløsning-cirka en hundrededel af den mængde, der kræves med eksisterende endotel-RNAi-leveringskøretøjer. De viste også, at de kunne blokere op til fem gener på én gang ved at levere forskellige RNA-sekvenser.

De bedste resultater blev set i lungeendotelceller, men partiklerne leverede også med succes RNA til nyrerne og hjertet, blandt andre organer. Selvom partiklerne trængte ind i endotelceller i leveren, de kom ikke ind i leverhepatocytter.

"Det interessante er, at ved at ændre kemien i nanopartiklen kan du påvirke leveringen til forskellige dele af kroppen, fordi de andre formuleringer, vi har arbejdet på, er meget potente for hepatocytter, men ikke så potente for endotelvæv, "Siger Anderson.

For at demonstrere potentialet for behandling af lungesygdomme, forskerne brugte nanopartiklerne til at blokere to gener, der har været impliceret i lungekræft - VEGF -receptor 1 og Dll4, som fremmer væksten af ​​blodkar, der fodrer tumorer. Ved at blokere disse i lungendotelceller, forskerne var i stand til at bremse lungetumorvækst hos mus og også reducere spredningen af ​​metastatiske tumorer.

Masanori Aikawa, lektor i medicin ved Harvard Medical School, beskriver den nye teknologi som "et monumentalt bidrag", der skal hjælpe forskere med at udvikle nye behandlinger og lære mere om sygdomme i endotelvæv såsom åreforkalkning og diabetisk retinopati, som kan forårsage blindhed.

"Endotelceller spiller en meget vigtig rolle i flere trin af mange sygdomme, fra påbegyndelse af kliniske komplikationer, " siger Aikawa, der ikke var en del af forskerholdet. "Denne form for teknologi giver os et ekstremt kraftfuldt værktøj, der kan hjælpe os med at forstå disse ødelæggende vaskulære sygdomme."

Forskerne planlægger at teste yderligere potentielle mål i håb om, at disse partikler i sidste ende kan indsættes til behandling af kræft, åreforkalkning, og andre sygdomme.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT -forskning, innovation og undervisning.