Ny nanoenhed besejrer lægemiddelresistens

Kemoterapi formindsker ofte tumorer i starten, men efterhånden som kræftceller bliver resistente over for lægemiddelbehandling, tumorer kan vokse tilbage. En ny nanoenhed udviklet af MIT-forskere kan hjælpe med at overvinde det ved først at blokere genet, der giver lægemiddelresistens, derefter lancere et nyt kemoterapiangreb mod de afvæbnede tumorer.

Enheden, som består af guld nanopartikler indlejret i en hydrogel, der kan injiceres eller implanteres på et tumorsted, kunne også bruges mere bredt til at forstyrre ethvert gen involveret i kræft.

"Du kan målrette enhver genetisk markør og levere et lægemiddel, inklusive dem, der ikke nødvendigvis involverer lægemiddelresistensveje. Det er en universel platform for dobbeltterapi, " siger Natalie Artzi, en forsker ved MIT's Institute for Medical Engineering and Science (IMES), en assisterende professor ved Harvard Medical School, og seniorforfatter til et papir, der beskriver enheden i Proceedings of the National Academy of Sciences ugen den 2. marts.

For at demonstrere effektiviteten af ​​den nye tilgang, Artzi og kolleger testede det i mus implanteret med en type human brysttumor kendt som en tredobbelt negativ tumor. Sådanne tumorer, som mangler nogen af ​​de tre mest almindelige brystkræftmarkører - østrogenreceptor, progesteron receptor, og Her2 - er normalt meget svære at behandle. Brug af den nye enhed til at blokere genet for multilægemiddelresistent protein 1 (MRP1) og derefter levere kemoterapilægemidlet 5-fluorouracil, forskerne var i stand til at skrumpe tumorer med 90 procent på to uger.

Overvinde modstand

MRP1 er et af mange gener, der kan hjælpe tumorceller med at blive resistente over for kemoterapi. MRP1 koder for et protein, der fungerer som en pumpe, eliminere kræftlægemidler fra tumorceller og gøre dem ineffektive. Denne pumpe virker på flere andre lægemidler end 5-fluorouracil, herunder det almindeligt anvendte kræftmiddel doxorubicin.

"Medikamentresistens er en stor forhindring i kræftbehandling og grunden til, at kemoterapi, i mange tilfælde, er ikke særlig effektiv", siger João Conde, en IMES postdoc og hovedforfatter af PNAS-papiret.

For at overvinde dette, forskerne skabte guld-nanopartikler belagt med DNA-strenge, der er komplementære til sekvensen af ​​MRP1-budbringer-RNA - uddraget af genetisk materiale, der bærer DNA's instruktioner til resten af ​​cellen.

Disse DNA-strenge, som forskerne kalder "nanobeacons, " fold tilbage på sig selv for at danne en lukket hårnålestruktur. når DNA'et møder den korrekte mRNA-sekvens inde i en kræftcelle, det udfolder sig og binder sig til mRNA, forhindrer det i at generere flere molekyler af MRP1-proteinet. Efterhånden som DNA'et udfolder sig, det frigiver også molekyler af 5-fluorouracil, der var indlejret i strengen. Dette lægemiddel angriber derefter tumorcellens DNA, da MRP1 ikke længere er tilstede for at pumpe det ud af cellen.

"Når vi gør genet tavse, cellen er ikke længere resistent over for det stof, så vi kan levere det lægemiddel, der nu genvinder sin effektivitet, " siger Conde.

Når hver af disse hændelser opstår – sansning af MRP1-proteinet og frigivelse af 5-fluorouracil – udsender enheden fluorescens af forskellige bølgelængder, giver forskerne mulighed for at visualisere, hvad der sker inde i cellerne. På grund af dette, partiklerne kunne også bruges til diagnose – specifikt, afgøre, om et bestemt kræftrelateret gen er aktiveret i tumorceller.

Kontrolleret lægemiddelfrigivelse

De DNA-coatede guld-nanopartikler er indlejret i en klæbende gel, der bliver på plads og dækker tumoren efter at være blevet implanteret. Denne lokale administration af partiklerne beskytter dem mod nedbrydning, der kunne opstå, hvis de blev administreret i hele kroppen, og muliggør også vedvarende lægemiddelfrigivelse, siger Artzi.

I deres musestudier, forskerne fandt ud af, at partiklerne kunne dæmpe MRP1 i op til to uger, med kontinuerlig frigivelse af lægemidler over den tid, effektivt skrumpende tumorer.

Denne tilgang kunne tilpasses til at levere enhver form for lægemiddel eller genterapi målrettet mod et specifikt gen involveret i cancer, siger forskerne. De arbejder nu på at bruge det til at dæmpe et gen, der stimulerer gastriske tumorer til at metastasere til lungerne.