Konstruerede partikler producerer giftstoffer, der er dødelige for målrettede bakterier

Den globale stigning i antibiotikaresistens er en voksende trussel mod folkesundheden, skade vores evne til at bekæmpe dødelige infektioner såsom tuberkulose.

Hvad mere er, bestræbelserne på at udvikle nye antibiotika holder ikke trit med denne vækst i mikrobiel resistens, resulterer i et presserende behov for nye tilgange til at tackle bakteriel infektion.

I et papir offentliggjort online i tidsskriftet Nano bogstaver , forskere ved MIT, Broad Institute of MIT og Harvard, og Harvard University afslører, at de har udviklet et nyt middel til at dræbe skadelige bakterier.

Forskerne har konstrueret partikler, kendt som "fagmider, " i stand til at producere toksiner, der er dødelige for målrettede bakterier.

Bakteriofager - vira, der inficerer og dræber bakterier - er blevet brugt i mange år til at behandle infektioner i lande som dem i det tidligere Sovjetunionen. I modsætning til traditionelle bredspektrede antibiotika, disse vira retter sig mod specifikke bakterier uden at skade kroppens normale mikroflora.

Men bakteriofager kan også forårsage potentielt skadelige bivirkninger, ifølge James Collins, Termeer professor i medicinsk teknik og videnskab i MIT's afdeling for biologisk ingeniørvidenskab og Institut for medicinsk ingeniørvidenskab og videnskab, der ledede forskningen.

"Bakteriofager dræber bakterier ved at lysere cellen, eller få det til at briste, " siger Collins. "Men det er problematisk, da det kan føre til frigivelse af grimme toksiner fra cellen."

Disse toksiner kan føre til sepsis og endda død i nogle tilfælde, han siger.

Et blidere udbrud

I tidligere forskning, Collins og hans kolleger konstruerede bakteriofager til at udtrykke proteiner, der faktisk ikke sprængte cellerne, men i stedet øgede effektiviteten af ​​antibiotika, når de blev leveret på samme tid.

For at bygge videre på dette tidligere arbejde, forskerne satte sig for at udvikle en relateret teknologi, der ville målrette og dræbe specifikke bakterier, uden at sprænge cellerne og frigive deres indhold.

Forskerne brugte syntetiske biologiske teknikker til at udvikle en platform af partikler kaldet fagmider. Disse partikler inficerer bakterier med små DNA-molekyler kendt som plasmider, som er i stand til at replikere uafhængigt inde i en værtscelle.

En gang inde i cellen, plasmiderne er konstrueret til at udtrykke forskellige proteiner eller peptider - molekyler, der består af korte kæder af aminosyrer - som er giftige for bakterierne, siger Collins.

"Vi testede systematisk forskellige antimikrobielle peptider og bakterielle toksiner, og demonstrerede, at når man kombinerer en række af disse i fagmiderne, du kan dræbe det store flertal af celler i en kultur, " han siger.

De udtrykte toksiner er designet til at forstyrre forskellige cellulære processer, såsom bakteriel replikation, får cellen til at dø uden at springe op.

Præcis målretning

Fagmiderne vil også kun inficere en specifik bakterieart, resulterer i et meget målrettet system, siger Collins.

"Du kan bruge dette til at dræbe meget specifikke arter af bakterier som en del af en infektionsterapi, mens du skåner resten af ​​mikrobiomet, " han siger.

Da forskerne overvågede bakteriernes respons på gentagen geninfektion med fagmiderne, de så ikke tegn på væsentlig resistens over for partiklerne. "Dette betyder, at du kan udføre flere runder med levering af fagmiderne, for at få en mere effektiv terapi, " han siger.

Dette er i modsætning til gentagen infektion med bakteriofager, hvor forskerne fandt ud af, at bakterierne udviklede resistens over tid.

Selvom Collins erkender, at bakterier i sidste ende vil udvikle resistens over for enhver stress, der påføres dem, forskningen tyder på, at det sandsynligvis vil tage dem meget længere tid at udvikle resistens over for fagmider end over for konventionel bakteriofagterapi, han siger.

En "cocktail" af forskellige fagmider kunne gives til patienter for at behandle en uklassificeret infektion, på samme måde som de bredspektrede antibiotika, der bruges i dag.

Men de er mere tilbøjelige til at blive brugt sammen med hurtige diagnostiske værktøjer, i øjeblikket under udvikling, som ville give læger mulighed for at behandle specifikke infektioner, siger Collins. "Du ville først køre en hurtig diagnostisk test for at identificere de bakterier, din patient har, og giv derefter det passende fagmid til at dræbe patogenet, " han siger.

Forskerne planlægger at udvide deres platform ved at udvikle et bredere udvalg af fagmider. De har indtil videre eksperimenteret med et sæt fagmider, der er specifikke for E. coli, men håber nu at skabe partikler, der er i stand til at dræbe patogener som Clostridium difficile og den kolera-fremkaldende bakterie Vibrio cholerea.

Artiklen viser, at brug af syntetisk biologi til at modificere et gen i en fag for at gøre det mere giftigt for et patogen kan føre til mere effektive antimikrobielle partikler end klassiske metoder, siger Alfonso Jaramillo, en professor i syntetisk biologi ved University of Warwick i U.K., som ikke var involveret i undersøgelsen.

"Kombinering af syntetiske genetiske anordninger med fager som leveringsbærere giver mulighed for en systematisk tilgang til at omprogrammere patogene bakterier til død, " Jaramillo forklarer. "[Forskernes] fokus på ikke-replikative fager er også meget passende, fordi disse partikler er mere gennemførlige til brug i mennesker, da de ikke betragtes som genetisk modificerede organismer, " han siger.

Forskerne har skabt en forbedret form for fagterapi, der kan blive fremtidens antibiotika, tilføjer han.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.