Nanopartikler, der bærer to lægemidler, kan krydse blod-hjerne-barrieren og formindske glioblastom-tumorer

Glioblastoma multiforme, en type hjernetumor, er en af ​​de sværest at behandle kræftformer. Kun en håndfuld lægemidler er godkendt til behandling af glioblastom, og den gennemsnitlige forventede levetid for patienter diagnosticeret med sygdommen er mindre end 15 måneder.

MIT-forskere har nu udtænkt en ny lægemiddelleverende nanopartikel, der kunne tilbyde en bedre måde at behandle glioblastom på. Partiklerne, som bærer to forskellige stoffer, er designet, så de nemt kan krydse blod-hjerne-barrieren og binde sig direkte til tumorceller. Et lægemiddel beskadiger tumorcellernes DNA, mens den anden forstyrrer de systemer, celler normalt bruger til at reparere sådanne skader.

I en undersøgelse af mus, forskerne viste, at partiklerne kunne skrumpe tumorer og forhindre dem i at vokse tilbage.

"Det unikke her er, at vi ikke kun er i stand til at bruge denne mekanisme til at komme over blod-hjerne-barrieren og målrette tumorer meget effektivt, vi bruger det til at levere denne unikke kombination af lægemidler, " siger Paula Hammond, en David H. Koch professor i ingeniørvidenskab, lederen af ​​MIT's afdeling for kemiteknik, og medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Hammond og Scott Floyd, en tidligere klinisk efterforsker fra Koch Institute, som nu er lektor i strålingsonkologi ved Duke University School of Medicine, er avisens seniorforfattere, som optræder i Naturkommunikation . Avisens hovedforfatter er Fred Lam, en forsker ved Koch Instituttet.

Målretning mod hjernen

Nanopartiklerne brugt i denne undersøgelse er baseret på partikler oprindeligt designet af Hammond og tidligere MIT kandidatstuderende Stephen Morton, som også er forfatter til det nye papir. Disse sfæriske dråber, kendt som liposomer, kan bære det ene lægemiddel i deres kerne og det andet i deres fede ydre skal.

For at tilpasse partiklerne til behandling af hjernetumorer, forskerne måtte finde på en måde at få dem over blod-hjerne-barrieren, som adskiller hjernen fra cirkulerende blod og forhindrer store molekyler i at komme ind i hjernen.

Forskerne fandt ud af, at hvis de overtrak liposomerne med et protein kaldet transferrin, partiklerne kunne passere gennem blod-hjerne-barrieren med ringe besvær. Desuden, transferrin binder sig også til proteiner, der findes på overfladen af ​​tumorceller, at tillade partiklerne at akkumulere direkte på tumorstedet og samtidig undgå sunde hjerneceller.

Denne målrettede tilgang giver mulighed for levering af store doser af kemoterapimedicin, der kan have uønskede bivirkninger, hvis de injiceres i hele kroppen. Temozolomid, som normalt er det første kemoterapipræparat, der gives til glioblastompatienter, kan forårsage blå mærker, kvalme, og svaghed, blandt andre bivirkninger.

Bygger på tidligere arbejde fra Floyd og Yaffe om DNA-skade-responsen fra tumorer, forskerne pakket temozolomid ind i den indre kerne af liposomerne, og i den ydre skal indlejrede de et eksperimentelt lægemiddel kaldet en bromodænehæmmer. Bromodænehæmmere menes at interferere med cellernes evne til at reparere DNA-skader. Ved at kombinere disse to stoffer, forskerne skabte et et-to-slag, der først forstyrrer tumorcellernes DNA-reparationsmekanismer, lancerer derefter et angreb på cellernes DNA, mens deres forsvar er nede.

Forskerne testede nanopartiklerne i mus med glioblastomtumorer og viste, at efter at nanopartiklerne nåede tumorstedet, partiklernes ydre lag nedbrydes, frigivelse af bromodænehæmmeren JQ-1. Cirka 24 timer senere, temozolomid frigives fra partikelkernen.

Forskernes eksperimenter afslørede, at lægemiddelleverende nanopartikler belagt med transferrin var langt mere effektive til at skrumpe tumorer end enten ubelagte nanopartikler eller temozolomid og JQ-1, der blev injiceret i blodbanen alene. Musene behandlet med de transferrin-coatede nanopartikler overlevede dobbelt så længe som mus, der modtog andre behandlinger.

"Dette er endnu et eksempel, hvor kombinationen af ​​nanopartikellevering med lægemidler, der involverer DNA-skadereaktionen, kan bruges med succes til at behandle kræft, " siger Michael Yaffe, en David H. Koch professor i naturvidenskab og medlem af Koch Institute, som også er forfatter til avisen.

Nye terapier

I musestudierne, forskerne fandt ud af, at dyr, der blev behandlet med de målrettede nanopartikler, oplevede meget mindre skade på blodceller og andet væv, der normalt blev skadet af temozolomid. Partiklerne er også belagt med en polymer kaldet polyethylenglycol (PEG), som hjælper med at beskytte partiklerne mod at blive opdaget og nedbrudt af immunsystemet. PEG og alle de andre komponenter i liposomerne er allerede FDA-godkendt til brug hos mennesker.

"Vores mål var at have noget, der let kunne oversættes, ved at bruge enkle, allerede godkendte syntetiske komponenter i liposomet, " siger Lam. "Dette var virkelig en proof-of-concept undersøgelse [der viser], at vi kan levere nye kombinationsterapier ved hjælp af et målrettet nanopartikelsystem på tværs af blod-hjerne-barrieren."

JQ-1, bromodænehæmmeren brugt i denne undersøgelse, ville sandsynligvis ikke være velegnet til menneskelig brug, fordi dens halveringstid er for kort, men andre bromodænehæmmere er nu i kliniske forsøg.

Forskerne forudser, at denne form for levering af nanopartikler også kan bruges sammen med andre kræftlægemidler, herunder mange, der aldrig er blevet prøvet mod glioblastom, fordi de ikke kunne komme over blod-hjerne-barrieren.

"Fordi der er så kort en liste over lægemidler, som vi kan bruge i hjernetumorer, et middel, der ville give os mulighed for at bruge nogle af de mere almindelige kemoterapiregimer i hjernetumorer, ville være en reel game-changer, " siger Floyd. "Måske kunne vi finde effekt af flere standardkemoterapier, hvis vi bare kan få dem til det rigtige sted ved at arbejde rundt om blod-hjerne-barrieren med et værktøj som dette."