Reimagining MRI-kontrast:Jern overgår gadolinium

Rice University nanoforskere har demonstreret en metode til at fylde jern i nanopartikler for at skabe MRI-kontrastmidler, der udkonkurrerer gadoliniumchelater, det primære kontrastmiddel, der står over for øget kontrol på grund af potentielle sikkerhedsproblemer.

"Muligheden for at eliminere gadolinium-eksponering og få en dobbelt forbedring i T1 MRI-kontrastydelsen kommer til at fascinere radiologer, " sagde Rice's Naomi Halas, ledende forsker på projektet. "Når de hører, at vi har gjort det her med jern, forventer jeg, at de vil blive meget overraskede."

Kontrastmidler er lægemidler, der forbedrer MR-billeder og gør dem nemmere for radiologer at fortolke. Radiologer kan "vægte" resultaterne af en MR og få specifikke væv til at fremstå enten lysere eller mørkere ved at variere testbetingelserne. To vægtningsteknikker - T1 og T2 - bruges. Mens jernbaserede kontrastmidler ofte anvendes til T2-scanninger, der er få klinisk tilgængelige alternativer til gadolinium til T1-tests.

"Jernchelater er ikke nye, " sagde Halas. "Det er en udbredt opfattelse, at de er helt upraktiske til T1 kontrast, men denne undersøgelse er en perfekt illustration af, hvor anderledes ting kan opføre sig, når du ingeniør på nanoskalaen."

Halas og kolleger fra Rice og University of Texas MD Anderson Cancer Center beskriver deres resultater i et papir tilgængeligt online i tidsskriftet American Chemical Society ACS Nano . I undersøgelsen, de skabte en modificeret version af nanomatryoshkas, koncentriske lagdelte nanopartikler, der trækker deres navn fra russiske rededukker.

Nanomatryoshkas og nanoskaller, en anden lagdelt nanopartikel Halas opfundet hos Rice for mere end 20 år siden, er omkring 20 gange mindre end et rødt blodlegeme og består af lag af ledende metal og ikke-ledende silica. Ved at variere tykkelsen af ​​lagene, Halas' team tuner partiklerne til at interagere med specifikke bølgelængder af lys. For eksempel, både nanoskaller og nanomatryoshkas kan omdanne ellers harmløst nær-infrarødt lys til varme. Dette lokaliserede, intens opvarmning er blevet brugt til at ødelægge kræft i flere forsøg med nanoskaller, herunder et igangværende forsøg til behandling af prostatakræft.

Det nye studie er det seneste kapitel i Halas' bestræbelser på at skabe lysaktiverede nanopartikler med en kombination af terapeutiske og diagnostiske egenskaber. Disse "teranostiske" partikler kunne give klinikere mulighed for at diagnosticere og behandle kræft på det samme kontor eller hospitalsbesøg.

Luke Henderson, en Rice kandidatstuderende og hovedforfatter af ACS Nano papir, sagde, "Hvis klinikere kunne visualisere partiklerne gennem en form for billeddannelse, terapi kunne være hurtigere og mere effektiv. For eksempel, forestil dig et scenarie, hvor en scanning udføres for at verificere størrelsen og placeringen af ​​tumoren, Derefter genereres varme til at behandle tumoren, og endnu en scanning følger for at bekræfte, at hele tumoren blev ødelagt."

Da Henderson, en kemiker, kom til Halas' Laboratory for Nanophotonics i 2016, Halas' team havde allerede vist, at det kunne tilføje fluorescerende farvestoffer til nanomatryoshkas for at gøre dem synlige i diagnostiske scanninger. Der blev også arbejdet på en undersøgelse offentliggjort i 2017, der viste, at gadoliniumchelater kunne indlejres i silicalaget til MRI-kontrast.

MR-scannere afbilder kroppens indre ved kort at justere kernerne af brintatomer og måle, hvor lang tid det tager kernerne at "slappe af" til deres hviletilstand. Afslappende egenskaber varierer efter væv, og ved gentagne gange at justere kerner og måle afslapningstider, en MR-scanner opbygger et detaljeret billede af kroppens organer, væv og strukturer. Kontrastmidler forbedrer scanningsopløsningen ved at øge afslapningshastigheden for partikler.

Gadolinium-chelater revolutionerede MRI-testning, da de blev introduceret i slutningen af ​​1980'erne og er blevet brugt mere end 400 millioner gange. Selvom gadolinium er et giftigt metal, chelateringsprocessen dækker hver gadoliniumion med en organisk indpakning, der reducerer eksponeringen og tillader stoffet at passere fra kroppen via vandladning inden for et par timer

I 2013 Japanske videnskabsmænd gjorde den overraskende opdagelse, at gadolinium fra kontrastmidler havde ophobet sig i hjernen hos nogle patienter, og efterfølgende undersøgelser fandt lignende aflejringer i knogler og andre organer. Selvom der ikke er blevet forbundet negative sundhedseffekter med gadolinium-baserede MRI-kontrastmidler, FDA krævede lægemiddelproducenter til at tilføje advarsler til medicinvejledningerne for otte udbredte gadolinium-baserede kontrastmidler i december 2017.

"I det tidligere arbejde med gadolinium, vi bemærkede, at nanomatryoshka-designet forbedrede afslapningsevnen af ​​de indlejrede gadoliniumchelater, " sagde Henderson. "På samme tid, vi hørte flere opfordringer fra det medicinske samfund for alternativer til gadolinium, og vi besluttede at prøve jernchelater og se, om vi fik den samme form for forbedring."

Resultaterne overraskede alle. Ikke kun var Henderson i stand til at øge afslapningsevnen for jern, han var i stand til at fylde omkring fire gange mere jern i hver nanomatryoshkas. Det gjorde det muligt for de jernfyldte nanomatryoshkaer at præstere dobbelt så godt som klinisk tilgængelige gadoliniumchelater.

Henderson fandt også en generisk måde at ændre den type metal, der blev læsset. Ved først at tilføje ubelastede chelatmolekyler til silicaen, han fandt ud af, at han kunne lade metal ved at lægge partiklerne i blød i et bad af metalsalte. Ved at ændre metallerne i badet, han fandt ud af, at han nemt kunne indlæse forskellige paramagnetiske ioner, inklusive mangan, ind i nanomatryoshkas.

Efter at metalionerne blev fyldt i silicaen, det sidste lag af nanomatryoshka, den ydre guldskal, blev tilføjet. Skallen, som er afgørende for plasmonics, fungerer også som barriere for at forhindre ion-igling. Henderson sagde, at guldbarrieren også havde en sekundær fordel for de fluorescerende farvestoffer, han tilføjede til dual-mode diagnostik.

"Alle fluorescerende farvestoffer er genstand for fotoblegning, hvilket betyder, at de falmer over tid og til sidst ikke afgiver et målbart signal, " sagde Henderson. "Selv hvis du fryser dem, som bremser blegning, de holder typisk ikke mere end et par uger. Jeg så på en gammel prøve af nanomatryoshka'er, der havde været i køleskabet i flere måneder, og jeg fandt ud af, at de stadig fluorescerede ret godt. Da vi så nærmere på dette, fandt vi ud af, at farvestofferne var omkring 23 gange mere stabile, når de var inde i nanomatryoshkaerne."